De prevalentie van RYR1-gerelateerde ziekten

ABSTRACT

Het skeletspierryanodinereceptor (RYR1) -gen codeert voor een belangrijk calciumkanaal in skeletspier, met een cruciale rol bij spiercontractie. Mutaties (d.w.z. Ziekte veroorzakende veranderingen) in RYR1 worden geassocieerd met een zeer breed scala aan klinische problemen, variërend van aangeboren spieraandoeningen met diepgaande zwakte bij de geboorte ("aangeboren myopathieën"), tot een potentieel fatale anesthesiecomplicatie ("Malignant Hyperthermia, MH") in anders gezonde individuen. Hoewel wordt aangenomen dat RYR1-gerelateerde aandoeningen een van de meest voorkomende neuromusculaire aandoeningen zijn, is hun precieze prevalentie (d.w.z. het aantal gevallen in een bepaalde populatie op een bepaald tijdstip) momenteel onbekend. Bovendien is er geen informatie over de relatieve frequentie van specifieke aangeboren myopathieën, MH en gerelateerde manifestaties.

Het gebrek aan betrouwbare epidemiologische gegevens vormt een groot obstakel voor het tegemoetkomen aan de behoeften van personen die getroffen zijn door RYR1-gerelateerde aandoeningen, voor de juiste toewijzing van middelen en voor de voorbereiding op klinische onderzoeken ("proefbereidheid") die essentieel zijn voor de ontwikkeling van therapieën. Om deze tekortkoming aan te pakken, zullen we een internationale samenwerkingsstudie uitvoeren waarbij neuromusculaire en MH-centra uit Groot-Brittannië en Nederland betrokken zijn, waarbij de nadruk zal liggen op de prevalentie van RYR1-gerelateerde aandoeningen, als groep en per subtype. De landen die aan dit onderzoek deelnamen, werden opgenomen vanwege 1) gecentraliseerde RYR1-testen, 2) de aanwezigheid van ten minste één database/register met bevolkingsbrede dekking waarin RYR1-gerelateerde aandoeningen zijn vastgelegd en 3) van nationale myopathie- en MH-expertisecentra. Informatie over RYR1-gemuteerde individuen en hun specifieke diagnose zal worden verkregen uit nationale databases/registers, en worden geanalyseerd met behulp van statistische benaderingen die goed zijn ingeburgerd in de epidemiologische beoordeling van menselijke ziekten en andere zoogdierpopulaties.

Deze studie zal belangrijke informatie opleveren over de werkelijke ziektelast van RYR1-gerelateerde aandoeningen op wereldwijde schaal, de juiste toewijzing van onderzoeksbronnen informeren en de voorbereiding op de gereedheid van onderzoeken.

I. Ryr1 Research Priority Area

A. Prevalentie van RYR1-gerelateerde ziekten

II. Impact op RYR1-gerelateerde ziekte

Er zijn verschillende redenen waarom dit onderzoek belangrijk is en een aanzienlijk verschil zal maken in de missie van de RYR-1 Foundation om behandelingen en behandelingen te vinden voor RYR1-gerelateerde ziekten:

Voor het eerst zal deze studie betrouwbare en up-to-data epidemiologische gegevens bieden over de prevalentie van RYR1-gerelateerde aandoeningen als groep, en met betrekking tot specifieke subgroepen binnen deze bredere groep. Momenteel beschikbare epidemiologische gegevens zijn verouderd en weerspiegelen niet de veranderingen in diagnostische praktijken en de bijbehorende toename van de diagnostische opbrengst in het afgelopen decennium. Bovendien is dit, in tegenstelling tot de weinige momenteel beschikbare, regionaal beperkte studies, het eerste epidemiologische onderzoek naar Ryr1-gerelateerde aandoeningen die een landelijke aanpak hanteren waarbij twee grote Europese landen met etnisch gemengde populaties betrokken zijn, waardoor de potentiële impact van regionale verschillen in expertise en Diagnostische strengheid. Bovendien zal deze studie, in tegenstelling tot eerdere studies, niet alleen richten op RYR1-gerelateerde myopathieën, maar ook op RYR1-gerelateerde aandoeningen in hun geheel, inclusief aangeboren myopathieën en kwaadaardige hyperthermie-gevoeligheid.

Betrouwbare epidemiologische gegevens over een groep aandoeningen en/of specifieke subgroepen daarbinnen vormen een essentieel onderdeel van de voorbereiding op de gereedheid voor klinische proeven, en zullen de klinische vertaling van nieuwe therapeutische ontwikkelingen met betrekking tot RYR1-gerelateerde aandoeningen naar de klinische praktijk mogelijk maken. Een aantal nieuwe therapeutische benaderingen bevinden zich momenteel in de preklinische of klinische proeffase, en sommige van deze benaderingen zullen naar verwachting de komende jaren in de klinische praktijk worden geïntroduceerd.

Deze studie zal de ware maatschappelijke en individuele ziektelast van RYR1-gerelateerde aandoeningen benadrukken en een stimulans bieden voor de juiste toewijzing van gezondheids- en onderzoeksbronnen gewijd aan deze belangrijke groep neuromusculaire aandoeningen. Bovendien benadrukken de relatieve frequentie van specifieke subgroepen (d.w.z. Aangeboren myopathieën, MH) Binnen de bredere groep van RYR1-gerelateerde aandoeningen zullen helpen om toekomstige onderzoeksinspanningen te concentreren en af ​​te passen, omdat de onderliggende pathogene mechanismen en individuele ziektemanifestaties in verschillende subgroepen sterk verschillen. Wat nog belangrijker is, is dat therapeutische strategieën gericht op patiënten die lijden aan aangeboren myopathieën niet noodzakelijkerwijs ten goede zullen komen aan degenen die lijden aan MH, en verschillende behandelingsbenaderingen op basis van betrouwbare epidemiologische gegevens kunnen vereist zijn.

Ten slotte zal het verkrijgen van meer gedetailleerde genotype-fenotypegegevens waarschijnlijk belangrijke inzichten opleveren in de momenteel nog niet volledig onderzochte verbanden tussen congenitale myopathie en kwaadaardige hyperthermie-fenotypes, en het intrigerende continuüm tussen respectievelijk de gevoeligheid voor kwaadaardige hyperthermie, inspanningsmyalgie/rabdomyolyse en verbeterde atletische prestaties.

Iii. Specifieke doelen en reden

De specifieke primaire doelen van dit project zijn i) om de prevalentie van RYR1-gerelateerde aandoeningen in twee verschillende landen, het Verenigd Koninkrijk en Nederland te onderzoeken; ii) om de relatieve frequentie van specifieke subgroepen (in het bijzonder aangeboren myopathieën versus kwaadaardige hyperthermie) af te bakenen binnen de algehele groep van Ryr1-gerelateerde aandoeningen; en iii) om genotype-fenotype-correlaties vast te stellen voor specifieke subgroepen van RYR1-gerelateerde myopathieën en gerelateerde aandoeningen.

Hoewel dit geen hoofddoel van deze studie is, zal de aangewezen postdoctoraal onderzoeker ook worden uitgenodigd om bij te dragen aan andere lopende werkzaamheden op het gebied van RYR1-gerelateerde aandoeningen vanuit de afdeling.

i) Prevalentie van RYR1-gerelateerde aandoeningen: Er wordt aangenomen dat mutaties in RYR1 een van de meest voorkomende genetische oorzaken zijn van niet-dystrofische neuromusculaire aandoeningen. Er zijn momenteel echter slechts enkele onderzoeken die de prevalentie van deze veel voorkomende aandoeningen rapporteren. Bovendien zijn deze onderzoeken regionaal beperkt en meer dan tien jaar oud, waardoor ze geen recente veranderingen en regionale verschillen in de diagnostische praktijk weerspiegelen. Een internationale gezamenlijke studie gericht op de prevalentie van RYR1-gerelateerde aandoeningen is daarom hard nodig en komt op het juiste moment.

ii) Frequentie van specifieke subgroepen van RYR1-gerelateerde ziekten: De afgelopen twintig jaar is het spectrum van RYR1-gerelateerde aandoeningen voortdurend geëvolueerd en omvat het een zeer breed scala aan aandoeningen, waaronder verschillende aangeboren myopathieën (in het bijzonder Central Core Disease, CCD ; Multi-minicore-myopathie, MmD; centronucleaire myopathie, CNM; congenitale vezeltype-disproportie, CFTD), gevoeligheid voor kwaadaardige hyperthermie (MHS) en gerelateerde permanente (King-Denborough Syndroom, KDS) en episodische (exertionele rabdomyolyse, ERM; atypische periodieke verlamming) myopathieën. Er zijn momenteel geen gegevens over de frequentie van deze specifieke subgroepen, en er is dringend behoefte aan een specifiek onderzoek om deze tekortkoming aan te pakken.

iii) Genotype-fenotype-correlaties bij RYR1-gerelateerde aandoeningen: Het definiëren van genotype-fenotype-correlaties zal helpen om de complexe relatie tussen RYR1-gerelateerde MHS- en CM-fenotypes verder op te helderen, en zal de basis vormen voor toekomstig onderzoek, inclusief functionele studies. Specifieke analyses die moeten worden uitgevoerd, zullen zich bijvoorbeeld richten op RYR1-varianten die betrokken zijn bij het King-Denborough-syndroom (KDS), een zeldzame myopathie geassocieerd met dysmorfe kenmerken en ernstige maligne hyperthermiegevoeligheid (MHS), en op de p.Thr4288_Ala4290dup, een RYR1-variant met detecteerbare frequentie aangetroffen bij individuen van Afrikaanse afkomst in databases met genomische variatie, vaak geassocieerd met een verhoogd atletisch vermogen. RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup is ook aangetroffen bij personen met inspanningsmyalgie/rabdomyolyse (ERM) en kwaadaardige hyperthermie (MH), maar het is momenteel onduidelijk of deze waarneming een causaal verband weerspiegelt of alleen de relatief hoge frequentie van deze variant in bepaalde populaties. Om deze vraag op te lossen, zullen we de frequentie van p.Thr4288_Ala4290dup in de datasets verkregen in i) en ii) vergelijken met de populatiefrequentie ervan.

IV. Voorlopige/ondersteunende gegevens

i) Prevalentie van RYR1-gerelateerde aandoeningen: Er is momenteel slechts één onderzoek uit de Verenigde Staten, waaruit blijkt dat de prevalentie van RYR1-gerelateerde congenitale myopathieën 1 op 90.000 bedraagt ​​in een representatieve pediatrische populatie (Amburgey et al., Ann Neurol 2011;70: 662-665); dit is waarschijnlijk een onderschatting, gezien het feit dat dit meer dan 10 jaar oude onderzoek voorafgaat aan de wijdverbreide introductie van de volgende generatie sequencing in de klinische diagnostiek, en geen rekening houdt met presentaties zoals MH, of MH-gerelateerde manifestaties (zoals inspanningsmyalgie/rabdomyolyse en laat optredende axiale myopathie) die pas de afgelopen tien jaar zijn onderkend. Een recentere Britse studie wijst erop dat mutaties in RYR1 de meest voorkomende identificeerbare genetische oorzaak van congenitale myopathieën zijn [Maggi et al., Neurology 2015;84:28-35], maar geeft geen commentaar op hun algemene prevalentie.

ii) Frequentie van specifieke subgroepen van RYR1-gerelateerde ziekten: Er is momenteel slechts één onderzoek uit Groot-Brittannië over de frequentie van specifieke RYR1-gerelateerde congenitale myopathieën (CM’s), wat erop wijst dat Central Core Disease (CCD) en Multi-minicore Disease (MmD) ) (de "kernmyopathieën") komen het meest voor, terwijl andere, zoals centronucleaire myopathie (CNM) en Congenital Fiber Type Disproportion (CFTD) minder vaak voorkomen [Maggi et al., Neurologie 2015;84:28-35]. Er is momenteel geen informatie over de relatieve frequentie van CM versus maligne hyperthermie-fenotypes, en over recenter naar voren gekomen MH-geassocieerde manifestaties zoals inspanningsmyalgie/rabdomyolyse en laat optredende axiale myopathie.

iii) Genotype-fenotype-correlaties bij RYR1-gerelateerde aandoeningen: Het definiëren van genotype-fenotype-correlaties zal helpen om de complexe relatie tussen RYR1-gerelateerde MHS- en CM-fenotypes verder op te helderen, en zal de basis vormen voor toekomstig onderzoek, inclusief functionele studies. Specifieke analyses die moeten worden uitgevoerd, zullen zich bijvoorbeeld richten op RYR1-varianten die betrokken zijn bij het King-Denborough-syndroom (KDS), een zeldzame myopathie geassocieerd met dysmorfe kenmerken en ernstige maligne hyperthermiegevoeligheid (MHS), en op de p.Thr4288_Ala4290dup, een RYR1-variant met detecteerbare frequentie aangetroffen bij individuen van Afrikaanse afkomst in databases met genomische variatie, vaak geassocieerd met een verhoogd atletisch vermogen. RYR1 is ook aangetroffen bij personen met inspanningsmyalgie/rabdomyolyse (ERM) en kwaadaardige hyperthermie (MH), maar het is momenteel onduidelijk of deze waarneming een causaal verband weerspiegelt of alleen de relatief hoge frequentie van deze variant in bepaalde populaties. Om deze vraag op te lossen, zullen we de frequentie van p.Thr4288_Ala4290dup in de datasets verkregen in i) en ii) vergelijken met de populatiefrequentie ervan.

V. GEDETAILLEERDE PROJECTBESCHRIJVING

1) EXPERIMENTEEL PLAN EN METHODEN:

A) Studiebeschrijving:

i) Prevalentie van RYR1-gerelateerde aandoeningen: om de prevalentie van RYR1-gerelateerde aandoeningen te bepalen, zullen we demografische, genetische, klinische en pathologische gegevens verzamelen van patiënten die zijn gediagnosticeerd en beoordeeld in twee verschillende landen, het Verenigd Koninkrijk en Nederland, met populaties Respectievelijk 67 en 17 miljoen. Boven landen zullen worden opgenomen op basis van de beschikbaarheid van a) gecentraliseerde RYR1-testen met bevolkingsbrede dekking, en/of de aanwezigheid van nationale expertise centra voor b) aangeboren myopathieën en kwaadaardige hyperthermie (MH) met patiëntendatabases/registers met bevolkingsbreed dekking.

Inclusiecriteria voor patiënten zijn a) de aanwezigheid van (AN) ondubbelzinnig pathogene RYR1-mutatie (s), b) klinische kenmerken van een erkende Ryr1-gerelateerde aandoening (d.w.z. een aangeboren myopathie, MH of gerelateerde fenotypes), C) Minstens één specialist Review in een van de nationale expertise -centra en d) woonachtig zijn in een van de deelnemende landen. Criteria voor de diagnose van een aangeboren myopathie zijn de aanwezigheid van suggestieve klinische kenmerken en ondersteunende spierbiopsie bevindingen, of de aanwezigheid van ondersteunende histopathologische bevindingen in een eerste graad relatief met vergelijkbare klinische kenmerken en hetzelfde Ryr1 -genotype. Criteria voor de diagnose van MH -gevoeligheid zijn klinische kenmerken die wijzen op kwaadaardige hyperthermie (zoals gedefinieerd door een diagnostische Larach -score) en/of een positieve IVCT/CHCT -test, of een familielid met een geschiedenis van MH en hetzelfde RYR1 -genotype. Uitsluitingscriteria zullen een klinische diagnose zijn van een aangeboren myopathie of kwaadaardige hyperthermie zonder een van het ondersteunende bewijs zoals hierboven uiteengezet, of niet woonachtig in een van de deelnemende landen.

Gegevensverzameling: Voor elke patiënt verzamelen we de volgende gegevens uit databases/registers die al bestaan ​​in de deelnemende centra: leeftijd bij diagnose, geslacht en RYR1-genotype. We zullen ook details verzamelen met betrekking tot de specifieke RYR1-gerelateerde diagnose, gecategoriseerd als Central Core Disease (CCD), Multi-minicore Disease (MmD), Centronuclear Myopathy (CNM), Congenital Fiber Type Disproportion (CFTD), King-Denborough Syndrome (KDS). ), congenitale myopathie met niet-specifieke histopathologische kenmerken (CMNS), maligne hyperthermiegevoeligheid (MHS) en inspanningsrabdomyolyse/myalgie (ERM). In gevallen met meer dan één diagnose van een RYR1-gerelateerde aandoening (bijvoorbeeld CCD en MH), worden beide diagnoses geregistreerd. Gegevens zullen worden verzameld voor alle patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria die worden gezien in een van de deelnemende centra gedurende een periode van 10 jaar, tussen 01.01.2011 en 31.12.20. Alle gegevens worden in geanonimiseerde vorm opgeslagen op een beveiligde server bij King's College University, Londen. Er is een gestandaardiseerd proforma voor gegevensverzameling besproken en overeengekomen dat dit afzonderlijk zal worden verstrekt.

Statistische en epidemiologische analyse: Puntprevalenties voor elk land zullen worden berekend op basis van het aantal patiënten dat op 31.12.2020 leeft, in vergelijking met nationale bevolkingsaantallen. In landen waar meer dan één populatiegebaseerde database/register die RYR1-gerelateerde aandoeningen vastlegt, zullen we ook een meervoudige bronafvangaanwijzing uitvoeren (zoals in detail beschreven door Deenen et al., Neurology 2014; 83: 1056-59 ), een aanpak die geschikt is om te corrigeren voor symptomatische personen die mogelijk niet zijn vastgelegd in een van de ondervraagde databases/registers. De tarieven zullen worden berekend in de jaarlijkse cohorten voor de observatieperiode en zullen per 100.000 personen per jaar worden uitgedrukt. De tarieven worden gepresenteerd voor de totale cohort en gespecificeerde subgroepen, elk gestratificeerd naar leeftijd en geslacht. Alle incidenten zullen worden aangepast met behulp van directe methoden voor de Europese standaardpopulatie 2013. De 95% CI's zullen worden geschat, uitgaande van een Poisson -verdeling voor het aantal gebeurtenissen.

ii) Frequentie van specifieke subgroepen van RYR1-gerelateerde ziekten: Op basis van de gegevens verkregen in i) zullen we ook de frequentie berekenen van specifieke subgroepen van RYR1-gerelateerde aandoeningen, waaronder de verschillende congenitale myopathieën (CCD, MmD, CNM, CFTD, CMNS) en kwaadaardige hyperthermie (MH). Voor elke patiënt zal de klinische en histopathologische diagnose waar mogelijk worden geverifieerd door beoordeling van de klinische aantekeningen en de originele spierbiopsie.

iii) Genotype-fenotype-correlaties bij RYR1-gerelateerde aandoeningen: We hebben eerder de grootste reeks RYR1-gerelateerde KDS-patiënten tot nu toe gepubliceerd, wat aangeeft dat KDS een unieke myopathie is die nauw verbonden is met MH-geassocieerde RYR1-mutaties, maar met de precieze wijze van overerving is momenteel onopgelost [Dowling et al., Neuromuscul Disord 2011;21:420-427]. We hebben vervolgens meer dan 10 extra patiënten met RYR1-gerelateerde KDS geïdentificeerd en een duidelijke associatie gevonden met de MH-mutatiehotspot in het centrale domein van RYR1 (Fernandez-Garcia et al., manuscript in voorbereiding), een observatie die gevalideerd moet worden in grotere datasets. .

De RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup is eerder gerapporteerd in verband met MH-reacties, vaak bij individuen die drager zijn van ten minste één extra RYR1-variant [Levano et al., Hum Mutat 2008;30:590-8; Sambuughin et al., Clin Genet 2009;76:564-68]. We hebben ook RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup gevonden in een cohort van patiënten die zich presenteerden met RYR1-geassocieerde inspanningsmyalgie/rabdomyolyse, vaak geassocieerd met een ogenschijnlijk verbeterd atletisch vermogen [Dlamini et al. Neuromuscul Disord 2013;23:540-48], een verband dat nog niet verder is onderzocht.

B) Ethische overwegingen, wettelijke vereisten en gegevensbeheerprotocol:

De studie heeft de goedkeuring van de voorlopige onderzoeksethiekcommissie (REC) ontvangen door de King's College London Rec in afwachting van enkele kleine wijzigingen (KCL Ethics Ref: LRS/DP-22/23-36029).

Een gegevensbeheerprotocol is ontwikkeld door de aangewezen datamanager voor de studie. De retrospectieve gegevens verzameld uit het Verenigd Koninkrijk (Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Great Ormond Street Children's Hospital, Londen en het National Malignant Hyperthermia Center, Leeds), en Nederland (Radboud University Medical Center, Nijmegen) zullen dat niet doen hebben directe patiënt-identificatiegegevens of pseudoniemen van de patiënt die opnieuw heridentificatie van de patiënt mogelijk maken. De gegevens van deze centra worden geanonimiseerd. Verzamelde gegevens zijn voor maar liefst 1000 patiënten en overgebracht van elk centrum via een beveiligde gecodeerde methode, zoals gecodeerde e -mail, afhankelijk van de grootte van het document dat wordt overgedragen. Een overeenkomst voor het delen van gegevens zal worden gesloten met elk centrum met de te delen gegevensitems, dat gegevens worden geanonimiseerd en de wijze van overdracht. Er zal geen gegevensoverdracht zijn van het studiecentrum (Kings College London, KCL) naar derden. De studie zal twee jaar duren en de gegevens zullen worden bewaard en gearchiveerd in overeenstemming met het KCL -gegevensbehoudschema gedurende 10 jaar. Via het KCL REMAS (Research Ethics Management Application System) zal het onderzoek worden geregistreerd bij KDPR (King's Data Protection Register) in overeenstemming met de UK Data Protection Act 2018.