RYR1: ään liittyvän taudin esiintyvyys

ABSTRAKTI

Luuston lihaksen ryanodiinireseptori (RYR1) -geeni koodaa tärkeätä kalsiumkanavaa luuston lihaksissa, jolla on ratkaiseva rooli lihasten supistumisessa. Mutaatiot (ts. Taudin aiheuttavat muutokset) RYR1: ssä liittyy erittäin laajaan valikoimaan kliinisiä ongelmia, jotka vaihtelevat syntymän syntymän syvän heikkouden ("synnynnäiset myopatiat"), potentiaalisesti kuolemaan johtavaan anestesiakomplikaatioon ("pahanlaatuisia hypertermia, MH") muuten terveet yksilöt. Vaikka RYR1: ään liittyvien olosuhteiden uskotaan olevan yleisimpiä neuromuskulaarisia häiriöitä, niiden tarkkaa esiintyvyyttä (ts. Tapausten lukumäärä tietyssä populaatiossa tiettynä ajankohtana) ei tällä hetkellä ole tiedossa. Lisäksi ei ole tietoa spesifisten synnynnäisten myopatioiden, MH: n ja niihin liittyvien oireiden suhteellisesta taajuudesta.

Luotettavien epidemiologisten tietojen puute on suuri este RYR1:een liittyvistä tiloista kärsivien yksilöiden tarpeiden huomioimiselle, resurssien asianmukaiselle kohdentamiselle ja kliinisiin tutkimuksiin valmistautumiselle ("kokeiluvalmius"), jotka ovat välttämättömiä hoidon kehittämisen kannalta. Tämän puutteen korjaamiseksi teemme kansainvälisen yhteistyötutkimuksen, johon osallistuu neuromuskulaarisia ja MH-keskuksia Isosta-Britanniasta ja Alankomaista. Tutkimuksessa keskitytään RYR1:een liittyvien sairauksien esiintyvyyteen ryhmänä ja alatyypeittäin. Tähän tutkimukseen osallistuneet maat otettiin mukaan, koska 1) keskitetty RYR1-testaus, 2) vähintään yksi tietokanta/rekisteri, joka kattaa väestön kattavat RYR1:een liittyvät sairaudet ja 3) kansalliset myopatia- ja MH-asiantuntijakeskukset. Tietoa RYR1-mutatoituneista yksilöistä ja heidän diagnoosistaan ​​saadaan kansallisista tietokannoista/rekistereistä ja analysoidaan käyttämällä tilastollisia lähestymistapoja, jotka ovat vakiintuneet ihmisten sairauksien ja muiden nisäkäspopulaatioiden epidemiologisessa arvioinnissa.

Tämä tutkimus antaa tärkeää tietoa RYR1:een liittyvien sairauksien todellisesta tautitaakasta maailmanlaajuisesti, antaa tietoja asianmukaisesta tutkimusresurssien allokoinnista ja valmistautumisesta koevalmiuksiin.

I. RYR1 -tutkimusprioriteettialue

A. RYR1: ään liittyvien sairauksien esiintyvyys

II. Vaikutus RYR1: ään liittyvään sairauteen

On useita syitä, miksi tämä tutkimus on tärkeä ja se tulee vaikuttamaan merkittävästi RYR-1 Foundationin tehtävään löytää hoitoja ja parannuskeinoja RYR1:een liittyviin sairauksiin:

Tämä tutkimus tarjoaa ensimmäistä kertaa luotettavaa ja ajantasaista epidemiologista tietoa RYR1:een liittyvien sairauksien esiintyvyydestä ryhmänä ja tämän laajemman ryhmän erityisten alaryhmien osalta. Tällä hetkellä saatavilla olevat epidemiologiset tiedot ovat vanhentuneita eivätkä kuvasta diagnostisten käytäntöjen muutoksia ja niihin liittyvää diagnostisen tuoton kasvua viimeisen vuosikymmenen aikana. Lisäksi, toisin kuin muutamat tällä hetkellä saatavilla olevat, alueellisesti rajoitetut tutkimukset, tämä on ensimmäinen RYR1:een liittyvien sairauksien epidemiologinen tutkimus, jossa on valtakunnallinen lähestymistapa, jossa on mukana kaksi suurta Euroopan maata, joissa on etnisesti sekoittunut väestö, mikä rajoittaa alueellisten asiantuntemus- ja -erojen mahdollisia vaikutuksia. diagnostinen tarkkuus. Lisäksi toisin kuin aikaisemmat tutkimukset, tämä tutkimus ei keskity ainoastaan ​​RYR1:een liittyviin myopatioihin, vaan RYR1:een liittyviin sairauksiin kokonaisuudessaan, mukaan lukien synnynnäiset myopatiat ja pahanlaatuinen hypertermiaalttius.

Luotettavat epidemiologiset tiedot sairausryhmästä ja/tai sen sisältämistä erityisistä alaryhmistä ovat olennainen osa valmistautumista kliinisiin tutkimuksiin ja mahdollistavat RYR1:een liittyvien sairauksien uusien terapeuttisten kehityssuuntien kliinisen muuntamisen kliiniseen käytäntöön. Useat uudet terapeuttiset lähestymistavat ovat tällä hetkellä prekliinisissä tai kliinisissä kokeissa, ja jotkin näistä lähestymistavoista otetaan käyttöön kliinisessä käytännössä muutaman seuraavan vuoden aikana.

Tämä tutkimus korostaa RYR1: ään liittyvien häiriöiden todellista yhteiskunnallista ja yksilötaudin taakkaa ja tarjoaa ärsykkeen tälle tärkeille hermo-lihashäiriöille tarkoitettujen terveys- ja tutkimusresurssien jakamiselle. Lisäksi korostaen tiettyjen alaryhmien suhteellista taajuutta (ts. Synnynnäiset myopatiat, MH) laajemmassa RYR1: ään liittyvien häiriöiden ryhmässä auttavat keskittymään ja räätälöimään tulevia tutkimustoimia, koska taustalla olevat patogeeniset mekanismit ja eri ryhmien yksilölliset taudin ilmenemismuodot ovat laajalti erilaisia. Vielä tärkeämpää on, että synnynnäisistä myopatioista kärsiville potilaille suunnatut terapeuttiset strategiat eivät välttämättä hyötyvät MH: sta kärsiville potilaille, ja luotettaviin epidemiologisiin tietoihin perustuvia erilaisia ​​hoitomenetelmiä voidaan tarvita.

Lopuksi, yksityiskohtaisemman genotyyppi-fenotyyppitiedon hankkiminen tarjoaa todennäköisesti tärkeitä näkemyksiä tällä hetkellä ei ole täysin tutkittuja yhteyksiä synnynnäisen myopatian ja pahanlaatuisen hypertermian fenotyyppien ja kiehtovan jatkumisen pahanlaatuisen hypertermian alp., Exertional Myalgian/Rhabdomyolyysin ja parantuneen urheilun suorituskyvyn välillä.

III. ERITYISET TAVOITTEET JA PERUSTELUT

Tämän projektin erityiset ensisijaiset tavoitteet ovat i) tutkia RYR1:een liittyvien häiriöiden esiintyvyyttä kahdessa eri maassa, Isossa-Britanniassa ja Alankomaissa; ii) rajaamaan tiettyjen alaryhmien suhteellinen esiintyvyys (erityisesti synnynnäiset myopatiat vs. pahanlaatuinen hypertermia) RYR1:een liittyvien sairauksien kokonaisryhmässä; ja iii) määrittää genotyyppi-fenotyyppi-korrelaatiot RYR1:een liittyvien myopatioiden ja niihin liittyvien häiriöiden spesifisille alaryhmille.

Vaikka nimetty jatkotutkija ei ole tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite, se kutsutaan myös muihin RYR1: een liittyvien häiriöiden jatkuviin työhön osastolta.

i) RYR1:een liittyvien sairauksien esiintyvyys: Oletetaan, että RYR1:n mutaatiot ovat yksi yleisimmistä ei-dystrofisten hermo-lihassairauksien geneettisistä syistä, mutta tällä hetkellä on vain harvoja tutkimuksia, jotka raportoivat näiden yleisten sairauksien esiintyvyydestä. Lisäksi nämä tutkimukset ovat alueellisesti rajoitettuja ja yli 10 vuotta vanhoja, eivätkä ne heijasta viimeaikaisia ​​muutoksia ja alueellisia eroja diagnostisessa käytännössä. Kansainvälinen yhteistyötutkimus, joka keskittyy RYR1:een liittyvien sairauksien esiintyvyyteen, on siksi erittäin tarpeellinen ja ajankohtainen.

ii) RYR1:een liittyvien sairauksien tiettyjen alaryhmien esiintymistiheys: Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana RYR1:een liittyvien sairauksien kirjo on kehittynyt jatkuvasti, ja se kattaa hyvin laajan valikoiman sairauksia, mukaan lukien useita synnynnäisiä myopatioita (erityisesti Central Core Disease, CCD Multi-minicore myopathy, MmD, synnynnäinen kuitu; Tyypin epäsuhtaisuus, CFTD), pahanlaatuinen hypertermiaalttius (MHS) ja siihen liittyvät pysyvät (King-Denboroughin oireyhtymä, KDS) ja episodiset (rasitusrabdomyolyysi, ERM; epätyypillinen jaksollinen halvaus) myopatiat. Tällä hetkellä ei ole tietoa näiden erityisten alaryhmien esiintymistiheydestä, ja erityinen tutkimus tämän puutteen korjaamiseksi tarvitaan kiireesti.

iii) Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot RYR1:een liittyvissä sairauksissa: Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatioiden määrittäminen auttaa edelleen selvittämään RYR1:een liittyvien MHS- ja CM-fenotyyppien välistä monimutkaista suhdetta ja muodostaa perustan tulevalle tutkimukselle, mukaan lukien toiminnalliset tutkimukset. Suoritettavat analyysit keskittyvät esimerkiksi RYR1-variantteihin, jotka liittyvät King-Denboroughin oireyhtymään (KDS), joka on harvinainen myopatia, joka liittyy dysmorfisiin piirteisiin ja syvään pahanlaatuiseen hypertermiaherkkyyteen (MHS), ja p.Thr4288_Ala4290dup, RYR1-variantti. afrikkalaisista syntyperäisistä yksilöistä löydetty havaittavissa olevalla taajuudella genomitietokannoista vaihtelua, joka liittyy usein lisääntyneeseen urheilulliseen kykyyn. RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup on löydetty myös henkilöillä, joilla on rasitusmyalgia/rabdomyolyysi (ERM) ja pahanlaatuinen hypertermia (MH), mutta tällä hetkellä on epäselvää, heijastaako tämä havainto kausaalista yhteyttä vai vain tämän muunnelman suhteellisen korkeaa esiintymistiheyttä tietyissä populaatioissa. Tämän kysymyksen ratkaisemiseksi vertaamme p.Thr4288_Ala4290dup:n esiintymistiheyttä kohdissa i) ja ii) saaduissa aineistoissa sen populaatiotiheyteen.

IV. ALUSTAVAA/TUKEVAT TIEDOT

i) RYR1:een liittyvien häiriöiden esiintyvyys: Yhdysvalloista on tällä hetkellä vain yksi tutkimus, joka osoittaa RYR1:een liittyvien synnynnäisten myopatioiden esiintyvyyden olevan yksi 90 000:sta edustavassa pediatrisessa populaatiossa (Amburgey et al., Ann Neurol 2011;70: 662-665); Tämä on todennäköisesti aliarviointi, kun otetaan huomioon, että tämä yli 10 vuotta vanha tutkimus edeltää seuraavan sukupolven sekvensoinnin laajaa käyttöönottoa kliinisessä diagnostiikassa, eikä siinä oteta huomioon esityksiä, kuten MH tai MH:hen liittyviä ilmenemismuotoja (esim. rasitusmyalgia/rabdomyolyysi ja myöhään alkava aksiaalinen myopatia), jotka on tunnistettu vasta viimeisen vuosikymmenen aikana. Uudempi Isossa-Britanniassa tehty tutkimus osoittaa RYR1:n mutaatiot synnynnäisten myopatioiden yleisimmäksi tunnistettavissa olevaksi geneettiseksi syyksi [Maggi et al., Neurology 2015; 84:28-35], mutta ei kommentoi niiden yleistä esiintyvyyttä.

ii) RYR1:een liittyvien sairauksien tiettyjen alaryhmien esiintymistiheys: Yhdistyneestä kuningaskunnasta on tällä hetkellä vain yksi tutkimus spesifisten RYR1:een liittyvien synnynnäisten myopatioiden (CM:iden) esiintyvyydestä, mikä viittaa siihen, että keskusydinsairaus (CCD) ja multi-minicore-tauti (MmD) ) ("ydinmyopatiat") ovat yleisimpiä, kun taas muut, kuten keskusnukleaarinen myopatia (CNM) ja Congenital Fiber Type Disproportion (CFTD) on harvinaisempi [Maggi et ai., Neurology 2015;84:28-35]. Tällä hetkellä ei ole tietoa CM:n ja pahanlaatuisen hypertermian fenotyyppien suhteellisesta esiintyvyydestä ja äskettäin ilmenneistä MH:hen liittyvistä ilmenemismuodoista, kuten rasituksesta johtuva lihaskipu/rabdomyolyysi ja myöhään alkava aksiaalinen myopatia.

iii) Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatiot RYR1:een liittyvissä sairauksissa: Genotyyppi-fenotyyppikorrelaatioiden määrittäminen auttaa edelleen selvittämään RYR1:een liittyvien MHS- ja CM-fenotyyppien välistä monimutkaista suhdetta ja muodostaa perustan tulevalle tutkimukselle, mukaan lukien toiminnalliset tutkimukset. Suoritettavat analyysit keskittyvät esimerkiksi RYR1-variantteihin, jotka liittyvät King-Denboroughin oireyhtymään (KDS), joka on harvinainen myopatia, joka liittyy dysmorfisiin piirteisiin ja syvään pahanlaatuiseen hypertermiaherkkyyteen (MHS), ja p.Thr4288_Ala4290dup, RYR1-variantti. afrikkalaisista syntyperäisistä yksilöistä löydetty havaittavissa olevalla taajuudella genomitietokannoista vaihtelua, joka liittyy usein lisääntyneeseen urheilulliseen kykyyn. RYR1:tä on löydetty myös henkilöiltä, ​​joilla on rasitusmyalgia/rabdomyolyysi (ERM) ja pahanlaatuinen hypertermia (MH), mutta tällä hetkellä on epäselvää, heijastaako tämä havainto kausaalista yhteyttä vai vain tämän muunnelman suhteellisen korkeaa esiintymistiheyttä tietyissä populaatioissa. Tämän kysymyksen ratkaisemiseksi vertaamme p.Thr4288_Ala4290dup:n esiintymistiheyttä kohdissa i) ja ii) saaduissa aineistoissa sen populaatiotiheyteen.

V. Yksityiskohtainen projektin kuvaus

1) KOKEELLINEN SUUNNITELMA JA MENETELMÄT:

A) Tutkimuksen kuvaus:

i) RYR1:een liittyvien sairauksien esiintyvyys: RYR1:een liittyvien sairauksien esiintyvyyden määrittämiseksi keräämme demografisia, geneettisiä, kliinisiä ja patologisia tietoja potilaista, jotka on diagnosoitu ja tarkistettu kahdessa eri maassa, Isossa-Britanniassa ja Alankomaissa, ja joiden populaatiot ovat 67 ja 17 miljoonaa euroa. Yllä olevat maat otetaan mukaan a) keskitetyn RYR1-testauksen saatavuuden perusteella, joka kattaa koko väestön, ja/tai kansallisten asiantuntijakeskusten läsnäolon b) synnynnäisten myopatioiden ja pahanlaatuisen hypertermian (MH) potilastietokantojen/-rekisterien saatavuuden perusteella. kattavuus.

Potilaiden mukaanottokriteerit ovat a) yksiselitteisesti patogeenisen RYR1-mutaatio(t), b) tunnistetun RYR1:een liittyvän sairauden kliiniset piirteet (eli synnynnäinen myopatia, MH tai siihen liittyvät fenotyypit), c) vähintään yksi erikoislääkäri. tarkastus jossakin kansallisista asiantuntijakeskuksista ja d) asuminen jossakin osallistujamaassa. Synnynnäisen myopatian diagnoosin kriteerit ovat viittaavien kliinisten piirteiden ja tukevien lihasbiopsialöydösten esiintyminen tai tukevien histopatologisten löydösten esiintyminen ensimmäisen asteen sukulaisella, jolla on samanlaiset kliiniset ominaisuudet ja sama RYR1-genotyyppi. MH-herkkyyden diagnoosin kriteerit ovat kliiniset piirteet, jotka viittaavat pahanlaatuiseen hypertermiaan (määritelty diagnostisella Larach-pistemäärällä) ja/tai positiiviseen IVCT/CHCT-testiin tai sukulaiseen, jolla on ollut MH-sairaus ja sama RYR1-genotyyppi. Poissulkemiskriteerinä on synnynnäisen myopatian tai pahanlaatuisen hypertermian kliininen diagnoosi ilman mitään yllä kuvatuista todisteista tai henkilö ei asu missään osallistujamaissa.

Tiedonkeruu: Jokaiselle potilaalle keräämme seuraavat tiedot osallistumiskeskuksissa jo olemassa olevista tietokannoista/rekistereistä: Ikä diagnoosissa, sukupuolessa ja RYR1 -genotyypissä. Keräämme myös yksityiskohtia erityisestä RYR1: stä liittyvästä diagnoosista, joka on luokiteltu keskeiseksi ydintaudiksi (CCD), moniminikoretaudiksi (MMD), sentronukleaarisesta myopatiasta (CNM), synnynnäisestä kuitutyyppisistä suhteista (CFTD), King-Denborough-oireyhtymästä (KDS) (KDS ), synnynnäinen myopatia, jolla on epäspesifiset histopatologiset piirteet (CMNS), pahanlaatuinen hypertermian herkkyys (MHS) ja rasitusrabdomyolyysi/myalgia (ERM). Tapauksissa, joissa RYR1: ään liittyvien häiriöiden (esimerkiksi CCD ja MH) diagnoosi on useampi kuin yksi diagnoosi, molemmat diagnoosit kirjataan. Tiedot kerätään kaikille potilaille, jotka täyttävät yhdestä osallistumiskeskuksesta 10 vuoden ajanjakson aikana havaitut sisällyttämiskriteerit, välillä 01.01,2011-31.12.20. Kaikki tiedot tallennetaan nimettömässä muodossa turvallisella palvelimella King's College Universityssä, Lontoossa. Standardisoidusta tiedonkeruuprofiilista on keskusteltu ja sovittu toimitetaan erikseen.

Tilastollinen ja epidemiologinen analyysi: Kunkin maan pisteen levinneisyys lasketaan 31.12.2020 elossa olevien potilaiden lukumäärän perusteella kansalliseen väestömäärään verrattuna. Maissa, joissa on saatavilla useampi kuin yksi väestöpohjainen tietokanta/rekisteri, joka tallentaa RYR1:een liittyviä sairauksia, käytämme myös usean lähteen talteenotto-uudelleentallennusmenetelmää (kuten Deenen et al., Neurology 2014; 83:1056-59 kuvailevat yksityiskohtaisesti ), lähestymistapa, joka soveltuu sellaisten oireilevien yksilöiden korjaamiseen, joita ei ehkä ole tallennettu yhteenkään tutkittuun tietokantaan/rekisteriin. Korot lasketaan havaintojakson vuosikohorteissa ja ilmaistaan ​​100 000 henkilöä kohden vuodessa. Koko kohortin ja määrättyjen alaryhmien hinnat esitetään iän ja sukupuolen mukaan. Kaikki ilmaantuvuus ikäkorjataan suorilla menetelmillä vuoden 2013 eurooppalaiseen standardipopulaatioon. 95 % CI:t arvioidaan olettaen tapahtumien lukumäärän Poisson-jakauman.

ii) RYR1:een liittyvien sairauksien tiettyjen alaryhmien esiintymistiheys: Kohdassa i) saatujen tietojen perusteella laskemme myös tiettyjen RYR1:een liittyvien sairauksien alaryhmien esiintyvyyden, mukaan lukien erilaiset synnynnäiset myopatiat (CCD, MmD, CNM, CFTD, CMNS) ja pahanlaatuinen hypertermia (MH). Jokaisen potilaan kliininen ja histopatologinen diagnoosi varmistetaan tarkistamalla kliiniset muistiinpanot ja alkuperäinen lihasbiopsia aina kun mahdollista.

iii) Genotyyppifenotyyppikorrelaatiot RYR1: ään liittyvissä häiriöissä: Olemme aiemmin julkaissut suurimman RYR1: ään liittyvien KDS-potilaiden sarjan toistaiseksi, mikä osoittaa, että KDS on ainutlaatuinen myopatia, joka on läheisesti liittynyt MH-assosioituneisiin RYR1-mutaatioihin, mutta tarkan tavan kanssa Perintö tällä hetkellä ratkaisematta [Dowling et ai., Neuromuscul Disord 2011; 21: 420-427]. Myöhemmin olemme tunnistaneet yli 10 ylimääräistä potilasta, joilla on RYR1: ään liittyvä KDS, ja löytäneet ilmeisen yhteyden RYR1-keskusdomeenin MH mutaatiohoitopisteen kanssa (Fernandez-Garcia et al., Käsikirjoitus valmistelussa), havainto, joka on validoitava suuremmissa tietojoukkoissa .

Ryr1 P.Thr4288_ala4290DUP on aiemmin raportoitu yhdessä MH-reaktioiden kanssa, usein henkilöillä, joilla on vähintään yksi ylimääräinen RYR1-variantti [Levano et ai., Hum Mutat 2008; 30: 590-8; Sambuughin et ai., Clin Genet 2009; 76: 564-68]. Olemme myös löytäneet Ryr1 P.Thr4288_ala4290DUP: n potilailla, joilla on Ryr1-liittyvä rasitusmyrsky/rabdomyolyysi, joka liittyy usein ilmeisesti parantuneeseen urheiluun [Dlamini et al. Neuromuscul Disord 2013; 23: 540-48], yhdistys, jota ei ole vielä tutkittu edelleen.

B) Eettiset näkökohdat, sääntelyvaatimukset ja tiedonhallintaprotokolla:

Tutkimus on saanut alustavan Research Ethics Committeen (REC) hyväksynnän King's College London REC:ltä odotettaessa joitain pieniä muutoksia (KCL Ethics Ref: LRS/DP-22/23-36029).

Tiedonhallintaprotokolla on kehittänyt tutkimuksen tiedonhallinta. Yhdistyneestä kuningaskunnasta kerätyt retrospektiiviset tiedot (Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Lontoo, Great Ormond Streetin lastensairaala, Lontoo ja kansallinen pahanlaatuinen hypertermiakeskus, Leeds), ja Alankomaat (Radboud University Medical Center, Nijmegen) on suorat potilastunnisteet tai mahdolliset potilaan salanimit, jotka sallivat potilaan uudelleen tunnistamisen. Näiden keskuksien tiedot ovat nimettömiä. Kerätyt tiedot ovat jopa 1000 potilasta ja siirretään jokaisesta keskuksesta suojatun salatun menetelmän, kuten salattujen sähköpostien avulla siirrettävän asiakirjan koosta riippuen. Jokaisen keskustan kanssa tehdään tiedon jakamissopimus, jossa yksityiskohdat jaettavat datakohteet, että tiedot anonyymoidaan ja siirtotapa. Opintokeskuksesta (Kings College London, KCL) ei tule tiedonsiirtoa kolmansille osapuolille. Tutkimus kestää kaksi vuotta, ja sen tiedot säilytetään ja arkistoidaan KCL -tietojen säilyttämisaikataulun mukaisesti 10 vuoden ajan. KCL REMAS (Research Ethics Management Application System) kautta tutkimus rekisteröidään KDPR: llä (Kingin tietosuojarekisteri) vuoden 2018 Ison -Britannian tietosuojalain mukaisesti.