Częstość występowania chorób związanych z RYR1

ABSTRAKCYJNY

Gen receptora rianodyny mięśni szkieletowych (RYR1) koduje ważny kanał wapniowy w mięśniach szkieletowych, odgrywający kluczową rolę w skurczu mięśni. Mutacje (tj. zmiany chorobowe) w RYR1 są powiązane z bardzo szeroką gamą problemów klinicznych, począwszy od wrodzonych schorzeń mięśni objawiających się głębokim osłabieniem po urodzeniu („miopatie wrodzone”), do potencjalnie śmiertelnych powikłań związanych ze znieczuleniem („hipertermia złośliwa, MH”) u dzieci poza tym zdrowe osoby. Chociaż uważa się, że schorzenia związane z RYR1 należą do najpowszechniejszych zaburzeń nerwowo-mięśniowych, ich dokładna częstość występowania (tj. liczba przypadków w określonej populacji w danym czasie) jest obecnie nieznana. Ponadto nie ma informacji dotyczących względnej częstości występowania określonych miopatii wrodzonych, MH i powiązanych objawów.

Brak wiarygodnych danych epidemiologicznych stanowi główną przeszkodę w zaspokojeniu potrzeb osób dotkniętych warunkami RyR1, odpowiedniego alokacji zasobów i przygotowania do badań klinicznych („Oatliwości na badanie”) niezbędnych do rozwoju terapii. Aby zająć się tym wadą, przeprowadzimy międzynarodowe badanie współpracy z udziałem ośrodków nerwowo-mięśniowych i MH z Wielkiej Brytanii i Holandii, koncentrując się na rozpowszechnieniu warunków związanych z RyR1, jako grupy i na podtyp. Kraje uczestniczące w tym badaniu zostały uwzględnione z powodu 1) scentralizowanych testów RyR1, 2) obecność co najmniej jednej bazy danych/rejestru z zasięgiem obejmującym zasięg związany z RyR1 i 3) krajowej miopatii i ośrodków wiedzy specjalistycznej MH. Informacje na temat osób zbitowanych przez RyR1 i ich specyficznej diagnozy zostaną uzyskane z krajowych baz danych/rejestrów i przeanalizowane z wykorzystaniem podejść statystycznych dobrze ugruntowanych w ocenie epidemiologicznej choroby ludzkiej i innych populacji ssaków.

Badanie to dostarczy ważnych informacji na temat faktycznego obciążenia chorobami zaburzeń związanymi z RyR1 w skali światowej, poinformuje o odpowiednim alokacji zasobów badawczych i przygotowania do gotowości próbnej.

I. Obszar priorytetów Ryr1 Research

A. Częstość występowania chorób związanych z RYR1

Ii. Wpływ na chorobę Ryr1

Istnieje kilka powodów, dla których te badania są ważne i wpłyną na misję Fundacji RyR-1 polegającej na znalezieniu leczenia i leczenia chorób związanych z RyR1:

Po raz pierwszy badanie to zapewni wiarygodne i aktualne dane epidemiologiczne dotyczące rozpowszechnienia zaburzeń związanych z RyR1 jako grupy oraz w odniesieniu do określonych podgrup w tej szerszej grupie. Obecnie dostępne dane epidemiologiczne są przestarzałe i nie odzwierciedlają zmian w praktykach diagnostycznych i powiązanego wzrostu wydajności diagnostycznej w ciągu ostatniej dekady. Ponadto, w przeciwieństwie do kilku obecnie dostępnych, regionalnie ograniczonych badań, jest to pierwsze badanie epidemiologiczne dotyczące zaburzeń związanych z RyR1 przyjmującym ogólnokrajowe podejście z udziałem dwóch dużych krajów europejskich z populacjami mieszanymi etnicznie, ograniczając w ten sposób potencjalny wpływ regionalnych różnic w wiedzy specjalistycznej i Diagnostyczny rygor. Ponadto, w przeciwieństwie do poprzednich badań, to badanie nie tylko koncentruje się na miopatiach związanych z RyR1, ale na zaburzeniach związanych z RyR1 w całości, w tym wrodzonych krótkowzroczności i złośliwej podatności na hipertermią.

Niezawodne dane epidemiologiczne dotyczące grupy zaburzeń i/lub specyficznych podgrup w środku są istotną częścią przygotowania do gotowości do badania klinicznego i umożliwią kliniczne tłumaczenie nowych zmian terapeutycznych dotyczących zaburzeń związanych z RYR1 na praktykę kliniczną. Wiele nowych podejść terapeutycznych jest obecnie na etapie badań przedklinicznych lub klinicznych, a niektóre z tych podejść zostaną wprowadzone do praktyki klinicznej w ciągu najbliższych kilku lat.

Badanie to uwydatni prawdziwe obciążenie społeczne i indywidualne chorobami związanymi z RYR1 i zapewni bodziec do odpowiedniej alokacji zasobów zdrowotnych i badawczych poświęconych tej ważnej grupie zaburzeń nerwowo-mięśniowych. Co więcej, podkreślenie względnej częstotliwości występowania określonych podgrup (tj. wrodzone miopatie, MH) w szerszej grupie zaburzeń związanych z RYR1 pomogą skoncentrować i dostosować przyszłe wysiłki badawcze, ponieważ podstawowe mechanizmy patogenetyczne i indywidualne objawy choroby w różnych podgrupach są bardzo różne. Co ważniejsze, strategie terapeutyczne ukierunkowane na pacjentów cierpiących na wrodzone miopatie niekoniecznie przyniosą korzyści osobom cierpiącym na MH i mogą być wymagane różne podejścia terapeutyczne oparte na wiarygodnych danych epidemiologicznych.

Wreszcie uzyskanie bardziej szczegółowych danych genotypowo-fenotypowych prawdopodobnie dostarczy ważnych informacji na temat obecnie nie w pełni zbadanych powiązań między fenotypami wrodzonej miopatii i hipertermii złośliwej oraz intrygującego kontinuum między podatnością na hipertermię złośliwą, wysiłkowym bólem mięśni/rabdomiolizą i poprawionymi wynikami sportowymi.

Iii. Konkretne cele i uzasadnienie

Konkretnymi głównymi celami tego projektu są I) zbadanie rozpowszechnienia zaburzeń związanych z RyR1 w dwóch różnych krajach, Wielkiej Brytanii i Holandii; ii) w celu wyznaczenia względnej częstotliwości określonych podgrup (w szczególności wrodzonych miopatii w porównaniu do złośliwej hipertermii) w ramach ogólnej grupy zaburzeń związanych z RyR1; i iii) ustalenie korelacji genotyp-fenotyp dla określonych podgrup miopatii związanych z RyR1 i powiązanych zaburzeń.

Chociaż nie jest to główny cel tego badania, wyznaczony pracownik naukowy ze stopniem doktora zostanie również zaproszony do udziału w innych bieżących pracach Katedry nad zaburzeniami związanymi z RYR1.

i) Częstość występowania zaburzeń związanych z RYR1: Zakłada się, że mutacje w RYR1 są jedną z najczęstszych genetycznych przyczyn niedystroficznych zaburzeń nerwowo-mięśniowych, jednakże obecnie istnieje tylko kilka badań opisujących częstość występowania tych powszechnych schorzeń. Co więcej, badania te mają zasięg regionalny i trwają ponad 10 lat, co nie odzwierciedla ostatnich zmian i regionalnych różnic w praktyce diagnostycznej. Dlatego bardzo potrzebne i aktualne jest międzynarodowe wspólne badanie skupiające się na częstości występowania zaburzeń związanych z RYR1.

ii) Częstotliwość specyficznych podgrup choroby związanej z RyR1: W ciągu ostatnich dwóch dekad spektrum zaburzeń związanych z RyR1 stale ewoluowało, obejmując bardzo szeroki zakres stanów, w tym kilka wrodzonych miopatii (w szczególności choroba centralnego rdzenia, CCD, CCD, CCD Miopatia multi-minicore, MMD; ) Myopatie. Obecnie nie ma danych dotyczących częstotliwości tych konkretnych podgrup, a pilnie potrzebne jest konkretne badanie rozwiązujące ten wad.

iii) Korelacje genotyp-fenotyp w zaburzeniach RYR1: Definiowanie korelacji genotyp-fenotyp pomoże dalej wyjaśnić złożony związek między fenotypami MHS i CM związanymi z RyR1 i zapewni podstawę przyszłych badań, w tym badań funkcjonalnych. Szczególne analizy, które należy podjąć, skupiają się na przykład na wariantach RyR1 zaangażowanych w zespół King-Denborough (KDS), rzadką miopatię związaną z dysmorficznymi cechami i głęboką złośliwą podatnością na hipertermię (MHS) oraz na P.THr4288_ALA4290DUP, Ryriant Ryant znalezione przy wykrywalnej częstotliwości u osób o afrykańskim pochodzeniu w bazach zmienności genomowej, często związane ze zwiększoną zdolnością sportową. Ryr1 P.THr4288_ALA4290DUP stwierdzono również u osób z wysiłkową mięśniem/rabdomiolizą (ERM) i złośliwą hipertermią (MH), ale obecnie nie jest jasne, czy ta obserwacja odzwierciedla powiązanie przyczynowe, czy tylko stosunkowo wysoką częstotliwość tej wariantu w niektórych populacjach. Aby rozwiązać to pytanie, porównamy częstotliwość P.THr4288_ALA4290DUP w zestawach danych uzyskanych w I) i II) z jego częstotliwością populacji.

Iv. Dane wstępne/wspierające

i) Częstość występowania zaburzeń związanych z RYR1: Obecnie istnieje tylko jedno badanie ze Stanów Zjednoczonych, które wskazuje, że częstość występowania wrodzonych miopatii związanych z RYR1 wynosi 1 na 90 000 w reprezentatywnej populacji dzieci i młodzieży (Amburgey i in., Ann Neurol 2011;70: 662-665); prawdopodobnie jest to niedoszacowanie, biorąc pod uwagę, że to ponad 10-letnie badanie poprzedza powszechne wprowadzenie sekwencjonowania nowej generacji do diagnostyki klinicznej i nie uwzględnia takich objawów, jak MH lub objawy związane z MH (takie jak wysiłkowe bóle mięśni/rabdomioliza i miopatia osiowa o późnym początku), które zostały rozpoznane dopiero w ciągu ostatniej dekady. Nowsze badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii wskazuje mutacje w genie RYR1 jako najczęstszą możliwą do zidentyfikowania genetyczną przyczynę wrodzonych miopatii [Maggi i in., Neurology 2015;84:28-35], ale nie komentuje ich ogólnej częstości występowania.

ii) Częstość występowania określonych podgrup chorób związanych z RYR1: Obecnie w Wielkiej Brytanii prowadzi się tylko jedno badanie dotyczące częstości występowania określonych wrodzonych miopatii (CM) związanych z RYR1, co sugeruje, że choroba centralnego rdzenia (CCD) i choroba wielominicore (MmD) ) („miopatie rdzeniowe”) są najczęstsze, podczas gdy inne, takie jak miopatia centralnojądrowa (CNM) i wrodzona dysproporcja typu włókien (CFTD) są mniej powszechne częste [Maggi i in., Neurology 2015;84:28-35]. Obecnie nie ma informacji dotyczących względnej częstości występowania CM w porównaniu z fenotypami hipertermii złośliwej, a także dotyczących ostatnio pojawiających się objawów związanych z MH, takich jak wysiłkowe bóle mięśni/rabdomioliza i miopatia osiowa o późnym początku.

iii) Korelacje genotyp-fenotyp w zaburzeniach związanych z RYR1: Zdefiniowanie korelacji genotyp-fenotyp pomoże w dalszym wyjaśnieniu złożonego związku między fenotypami MHS i CM związanymi z RYR1 i zapewni podstawę dla przyszłych badań, w tym badań funkcjonalnych. Konkretne analizy, które należy przeprowadzić, skupią się na przykład na wariantach RYR1 związanych z zespołem Kinga-Denborough (KDS), rzadką miopatią związaną z cechami dysmorficznymi i dużą podatnością na hipertermię złośliwą (MHS), oraz na p.Thr4288_Ala4290dup, wariancie RYR1 stwierdzany z wykrywalną częstotliwością u osób pochodzenia afrykańskiego w bazach danych dotyczących zmienności genomu, często związanych ze zwiększonymi zdolnościami sportowymi. RYR1 stwierdzono również u osób z wysiłkowym bólem mięśni/rabdomiolizą (ERM) i hipertermią złośliwą (MH), ale obecnie nie jest jasne, czy obserwacja ta odzwierciedla związek przyczynowy, czy tylko stosunkowo wysoką częstotliwość tego wariantu w niektórych populacjach. Aby rozwiązać to pytanie, porównamy częstotliwość p.Thr4288_Ala4290dup w zbiorach danych uzyskanych w i) i ii) z częstotliwością populacji.

V. SZCZEGÓŁOWY OPIS PROJEKTU

1) Plan eksperymentalny i metody:

A) Opis nauki:

i) Częstość występowania zaburzeń związanych z RyR1: Aby określić częstość występowania zaburzeń związanych z RyR1, zbieramy dane demograficzne, genetyczne, kliniczne i patologiczne od pacjentów zdiagnozowanych i sprawdzonych w dwóch różnych krajach, Wielkiej Brytanii i Holandii, z populacjami z populacji Odpowiednio 67 i 17 milionów. Powyższe kraje zostaną uwzględnione w oparciu o dostępność A) scentralizowanych testów RyR1 z zasięgiem całej populacji i/lub obecności krajowych centrów wiedzy dla B) wrodzonych krótkowzroczności i złośliwej hipertermii (MH) z pacjentami z bazami danych/rejestrami z populacją w całej populacji zasięg.

Kryteriami włączenia pacjentów są: a) obecność jednoznacznie patogennej mutacji RYR1, b) cechy kliniczne rozpoznanego zaburzenia związanego z RYR1 (tj. wrodzona miopatia, MH lub pokrewne fenotypy), c) co najmniej jeden specjalista przegląd w jednym z krajowych ośrodków wiedzy specjalistycznej oraz d) mieszkanie w jednym z uczestniczących krajów. Kryteriami rozpoznania miopatii wrodzonej są obecność sugestywnych cech klinicznych i potwierdzających wyników biopsji mięśni lub obecność potwierdzających wyników histopatologicznych u krewnego pierwszego stopnia o podobnych cechach klinicznych i tym samym genotypie RYR1. Kryteriami rozpoznania podatności na MH są cechy kliniczne sugerujące hipertermię złośliwą (zdefiniowaną na podstawie diagnostycznej skali Laracha) i/lub dodatni wynik testu IVCT/CHCT lub krewny z MH w wywiadzie i mający ten sam genotyp RYR1. Kryteriami wykluczenia będzie kliniczna diagnoza wrodzonej miopatii lub hipertermii złośliwej bez żadnych dowodów potwierdzających opisanych powyżej lub brak miejsca zamieszkania w jednym z uczestniczących krajów.

Zbieranie danych: Dla każdego pacjenta zgromadzimy następujące dane z baz danych/rejestrów już istniejących w uczestniczących ośrodkach: wiek w genotypie diagnozy, płci i RyR1. Zebramy również szczegóły dotyczące konkretnej diagnozy związanej z RyR1, sklasyfikowaną jako choroba centralna (CCD), choroba wielokrotnie minicorowa (MMD), miopatia centruklearna (CNM), dysproporcja typu wrodzonego typu włókien (CFTD), zespół King-Denborough (KDS (KDS ), wrodzona miopatia z niespecyficznymi cechami histopatologicznymi (CMN), złośliwą wrażliwość na hipertermią (MHS) i wysiłkowa rabdomioliza/mięśnia (ERM). W przypadkach z więcej niż jedną diagnozą zaburzeń związanych z RyR1 (na przykład CCD i MH) oba diagnozy zostaną zarejestrowane. Dane zostaną zebrane dla wszystkich pacjentów spełniających kryteria włączenia obserwowane w jednym z uczestniczących ośrodków w ciągu 10 lat, między 01.01.2011 do 31.12.20. Wszystkie dane będą przechowywane w formularzu anonimowym na bezpiecznym serwerze na King's College University w Londynie. Omówiono znormalizowane zbieranie danych Proforma i uzgodniono, że zostanie dostarczona osobno.

Analiza statystyczna i epidemiologiczna: Częstość występowania punktowa dla każdego kraju zostanie obliczona na podstawie liczby pacjentów żyjących na dzień 31 grudnia 2020 r. w porównaniu z liczbą ludności krajowej. W krajach, w których dostępna jest więcej niż jedna populacyjna baza danych/rejestr rejestrująca zaburzenia związane z RYR1, zastosujemy również podejście polegające na przechwytywaniu i ponownym przechwytywaniu wielu źródeł (zgodnie ze szczegółowym opisem w: Deenen i in., Neurology 2014;83:1056-59 ), podejście odpowiednie do skorygowania w przypadku osób wykazujących objawy, które mogły nie zostać ujęte w żadnej z przesłuchanych baz danych/rejestrów. Wskaźniki będą wyliczane w kohortach rocznych dla okresu obserwacji i wyrażone będą w przeliczeniu na 100 000 osób rocznie. Wskaźniki zostaną zaprezentowane dla całej kohorty i określonych podgrup, każda z podziałem na wiek i płeć. Wszystkie zachorowania zostaną dostosowane do wieku przy użyciu metod bezpośrednich w odniesieniu do europejskiej standardowej populacji z 2013 r. 95% CI zostanie oszacowane przy założeniu rozkładu Poissona dla liczby zdarzeń.

ii) Częstotliwość określonych podgrup choroby związanej z RyR1: na podstawie danych uzyskanych w i) obliczymy również częstotliwość określonych podgrup zaburzeń związanych z RyR1, w tym różnych wrodzonych miopatii (CCD, MMD, CNM, CFTD, CMN) i złośliwe hipertermia (MH). Dla każdego pacjenta diagnoza kliniczna i histopatologiczna zostanie zweryfikowana przez przegląd notatek klinicznych i oryginalnej biopsji mięśni w miarę możliwości.

iii) Korelacje genotyp-fenotyp w zaburzeniach związanych z RYR1: Wcześniej opublikowaliśmy największą jak dotąd serię pacjentów z KDS związaną z RYR1, wskazując, że KDS jest wyjątkową miopatią ściśle powiązaną z mutacjami RYR1 związanymi z MH, ale z dokładnym trybem dziedziczenie obecnie nierozwiązane [Dowling i in., Neuromuscul Disord 2011;21:420-427]. Następnie zidentyfikowaliśmy ponad 10 dodatkowych pacjentów z KDS powiązanym z RYR1 i znaleźliśmy wyraźne powiązanie z hotspotem mutacyjnym MH domeny centralnej RYR1 (Fernandez-Garcia i in., manuskrypt w przygotowaniu), obserwacja, która wymaga potwierdzenia w większych zbiorach danych .

Wcześniej opisywano związek RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup w związku z reakcjami MH, często u osób noszących co najmniej jeden dodatkowy wariant RYR1 [Levano i in., Hum Mutat 2008;30:590-8; Sambuughin i in., Clin Genet 2009;76:564-68]. Stwierdziliśmy także RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup w kohorcie pacjentów cierpiących na związane z RYR1 wysiłkowe bóle mięśni/rabdomiolizę, często powiązane z wyraźnie zwiększoną zdolnością sportową [Dlamini i in. Neuromuscul Disord 2013;23:540-48], powiązanie, które nie zostało jeszcze bliżej zbadane.

B) Rozważania etyczne, wymagania regulacyjne i protokół zarządzania danymi:

Badanie otrzymało wstępne zatwierdzenie Komitetu ds. Etyki Badań (REC) przez King's College London Rec w oczekiwaniu na drobne zmiany (KCL Ethics Ref: LRS/DP-22/23-36029).

Wyznaczony menedżer danych opracował protokół zarządzania danymi. Dane retrospektywne zebrane z Wielkiej Brytanii (Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londyn, Great Ormond Street Children's Hospital, Londyn i National złośliwe Centrum Hiperthermii, Leeds) i Holandia (Radboud University Medical Center, Nijmegen) mieć dowolne bezpośrednie identyfikatory pacjentów lub pseudonimy pacjentów, które umożliwiają ponowne identyfikację pacjentów. Dane z tych centrów będą przez anonimowe. Zebrane dane będą dotyczyły aż 1000 pacjentów i przeniesionych z każdego ośrodka za pomocą zabezpieczonej zaszyfrowanej metody, takiej jak zaszyfrowana wiadomość e -mail w zależności od wielkości przesyłanego dokumentu. Umowa o udostępnianiu danych zostanie dokonana z każdym centrum szczegółowo opisującym elementy danych, które mają być udostępnione, dane zostaną anonimowe i sposób przesyłania. Nie będzie transferu danych z Centrum Studiów (Kings College London, KCL) do stron trzecich. Badanie odbędzie się przez dwa lata, a jego dane zostaną zachowane i zarchiwizowane zgodnie z harmonogramem przechowywania danych KCL przez 10 lat. Za pośrednictwem KCL REMAS (System aplikacji do zarządzania etyką badań) badanie zostanie zarejestrowane w KDPR (King's Data Ochronion Register) zgodnie z brytyjską ustawą o ochronie danych z 2018 r.