Распространенность заболеваний, связанных с RYR1

АБСТРАКТНЫЙ

Ген рецептора скелетной мышцы (RYR1) кодирует важный кальциевый канал в скелетных мышцах с решающей ролью в сокращении мышц. Мутации (т.е. Заболевающие изменения) в RYR1 связаны с очень широким спектром клинических проблем, начиная от врожденных мышечных состояний с глубокой слабостью при рождении («врожденные миопатии»), до потенциально смертельного осложнения анестезии («злокачественная гипертермия, MH») в противном случае здоровые люди. Несмотря на то, что условия, связанные с RIR1, считаются одними из наиболее распространенных нервно-мышечных расстройств, их точная распространенность (то есть количество случаев в конкретной популяции в определенное время) в настоящее время неизвестно. Более того, нет никакой информации об относительной частоте конкретных врожденных миопатий, MH и связанных с ними проявлений.

Отсутствие надежных эпидемиологических данных представляет собой серьезное препятствие для удовлетворения потребностей людей, страдающих от состояний, связанных с RYR1, для надлежащего распределения ресурсов и подготовки к клиническим исследованиям («готовность к испытаниям»), необходимым для разработки терапии. Чтобы устранить этот недостаток, мы проведем международное совместное исследование с участием нервно-мышечных центров и центров ЗГ из Великобритании и Нидерландов, сосредоточив внимание на распространенности состояний, связанных с RYR1, как по группам, так и по подтипам. Страны, участвовавшие в этом исследовании, были включены по причине 1) централизованного тестирования RYR1, 2) наличия по крайней мере одной базы данных/регистра с охватом всего населения, охватывающей расстройства, связанные с RYR1, и 3) национальных экспертных центров по миопатии и ЗГ. Информация об индивидуумах с мутацией RYR1 и их конкретном диагнозе будет получена из национальных баз данных/регистров и проанализирована с использованием статистических подходов, хорошо зарекомендовавших себя в эпидемиологической оценке заболеваний человека и других популяций млекопитающих.

Это исследование предоставит важную информацию о фактическом бремени заболеваний, связанных с RYR1, в мировом масштабе, предоставит информацию о соответствующем распределении исследовательских ресурсов и подготовке к готовности к испытаниям.

I. ПРИОРИТЕТНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ RYR1

А. Распространенность заболеваний, связанных с RYR1

II Влияние на заболевание, связанное с RYR1

Есть несколько причин, по которым это исследование важно и будет иметь существенное значение в миссии Фонда RYR-1 по поиску методов лечения и лекарств от заболеваний, связанных с RYR1:

Впервые это исследование предоставит надежные и актуальные эпидемиологические данные о распространенности расстройств, связанных с RYR1, как группы, а также в отношении конкретных подгрупп внутри этой более широкой группы. Доступные в настоящее время эпидемиологические данные устарели и не отражают изменения в диагностической практике и связанное с этим увеличение диагностической эффективности за последнее десятилетие. Более того, в отличие от немногих доступных в настоящее время региональных исследований, это первое эпидемиологическое исследование расстройств, связанных с RYR1, в котором используется общенациональный подход с участием двух крупных европейских стран с этнически смешанным населением, что ограничивает потенциальное влияние региональных различий в экспертных знаниях и диагностическая строгость. Более того, в отличие от предыдущих исследований, это исследование будет сосредоточено не только на RYR1-связанных миопатиях, но и на связанных с RYR1 расстройствах в целом, включая врожденные миопатии и предрасположенность к злокачественной гипертермии.

Надежные эпидемиологические данные, касающиеся группы расстройств и/или специфических подгрупп внутри, являются неотъемлемой частью подготовки к готовности клинических испытаний и обеспечат клиническую трансляцию новых терапевтических разработок, касающихся расстройств, связанных с RYR1 в клиническую практику. Ряд новых терапевтических подходов в настоящее время находится на стадии доклинического или клинического испытания, причем некоторые из этих подходов будут введены в клиническую практику в течение следующих нескольких лет.

Это исследование высветит истинное социальное и индивидуальное бремя заболеваний, связанных с RYR1, и послужит стимулом для надлежащего распределения медицинских и исследовательских ресурсов, посвященных этой важной группе нервно-мышечных расстройств. Более того, выделение относительной частоты конкретных подгрупп (т.е. врожденные миопатии, MH) в более широкой группе расстройств, связанных с RYR1, помогут сфокусировать и адаптировать будущие исследовательские усилия, поскольку основные патогенетические механизмы и индивидуальные проявления заболевания в разных подгруппах сильно различаются. Что еще более важно, терапевтические стратегии, направленные на пациентов, страдающих врожденными миопатиями, не обязательно принесут пользу пациентам, страдающим ЗГ, и могут потребоваться различные подходы к лечению, основанные на надежных эпидемиологических данных.

Наконец, получение более подробных данных о генотипе-фенотипе, вероятно, даст важную информацию о не полностью изученных в настоящее время связях между врожденной миопатией и фенотипами злокачественной гипертермии, а также об интригующем континууме между предрасположенностью к злокачественной гипертермии, миалгией/рабдомиолизом при физической нагрузке и повышенными спортивными результатами соответственно.

Iii. Конкретные цели и обоснование

Конкретные основные цели этого проекта-i) исследовать распространенность расстройств, связанных с RYR1, в двух разных странах, в Соединенном Королевстве и Нидерландах; ii) разграничить относительную частоту специфических подгрупп (в частности врожденных миопатий против злокачественной гипертермии) в рамках общей группы расстройств, связанных с RIR1; и iii) установить корреляции генотипа-фенотипа для конкретных подгрупп миопатий, связанных с RYR1, и связанных с ними расстройств.

Хотя это и не является основной целью данного исследования, назначенный постдокторант также будет приглашен внести свой вклад в другую текущую работу отделения по расстройствам, связанным с RYR1.

i) Распространенность расстройств, связанных с RIR1: предполагается, что мутации в RYR1 являются одной из наиболее распространенных генетических причин недистрофических нервно-мышечных расстройств, однако в настоящее время существует лишь несколько исследований, в которых сообщается о распространенности этих распространенных состояний. Более того, эти исследования регионально ограничены и более 10 лет, не отражая недавние изменения и региональные различия в диагностической практике. Таким образом, международное совместное исследование, посвященное распространенности расстройств, связанных с RYR1, очень необходимо и своевременно.

ii) Частота определенных подгрупп заболеваний, связанных с RYR1. За последние два десятилетия спектр заболеваний, связанных с RYR1, постоянно развивался, охватывая очень широкий спектр состояний, включая несколько врожденных миопатий (в частности, болезнь центрального ядра, CCD). многоядерная миопатия, MmD; врожденная диспропорция типов волокон, CFTD), предрасположенность к злокачественной гипертермии; (MHS) и связанные с ним постоянные (синдром Кинга-Денборо, KDS) и эпизодические (нагрузочный рабдомиолиз, ERM; атипичный периодический паралич) миопатии. В настоящее время нет данных о частоте возникновения этих конкретных подгрупп, и срочно необходимо специальное исследование, направленное на устранение этого недостатка.

iii) Корреляции генотипа-фенотипа при расстройствах, связанных с RYR1: определение корреляций генотипа-фенотипа поможет еще больше выяснить сложную взаимосвязь между RYR1 MHS и фенотипами CM, и обеспечить основу для будущих исследований, включая функциональные исследования. Специальные анализы, которые должны быть предприняты, например, сосредоточиться на вариантах Ryr1, участвующих в синдроме Кинг-Денборо (KDS), редкой миопатии, связанной с дисморфными особенностями и глубокой злокачественной гипертермии (MHS) и на P.Thr4288_Ala4290Dup, Ryr1-Varian обнаружено на обнаруживаемой частоте у людей африканского происхождения в базах данных геномных вариаций, часто связанных с повышенными спортивными способностями. Ryr1 P.Thr4288_ALA4290DUP также был обнаружен у людей с напряженной миалгией/рабдомиолизом (ERM) и злокачественной гипертермией (MH), но в настоящее время неясно, отражает ли это наблюдение причинно -следственную связь или только относительно высокую частоту этого варианта в определенных популяциях. Чтобы решить этот вопрос, мы сравним частоту P.Thr4288_ALA4290DUP в наборах данных, полученных в I) и ii) с частотой его популяции.

IV. ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ/ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ

i) Распространенность расстройств, связанных с RIR1: в настоящее время существует только одно исследование из Соединенных Штатов, что указывает на распространенность врожденных миопатий, связанных с RYR1, как 1 из 90000 в репрезентативной педиатрической популяции (Amburgey et al., Ann Neurol 2011; 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 662-665); Это, вероятно, будет недооценкой, учитывая, что это более 10-летнее исследование предшествует широко распространенному внедрению секвенирования следующего поколения в клиническую диагностику и не учитывает такие презентации, как MH или MH, проявления (такие как Направляющая миалгия/рабдомиолиз и осевая миопатия позднего начала), которые были признаны только за последнее десятилетие. Более позднее британское исследование указывает на мутации в RYR1 как наиболее распространенной идентифицируемой генетической причине врожденных миопатий [Maggi et al., Неврология 2015; 84: 28-35], но не комментирует их общую распространенность.

ii) Частота специфических подгрупп заболевания, связанных с RYR1: в настоящее время проводится только одно исследование из Великобритании в отношении частоты специфических врожденных миопатий RYR1 (CMS), что позволяет предположить, что заболевание центрального ядра (ПЗС) и мультиминикорное заболевание (MMD ) («Основные миопатии») встречаются наиболее распространены, в то время как другие, такие как центронукторическая миопатия (CNM) и диспропорция типа врожденного волокна (CFTD), являются менее частыми [Maggi et al., Neurology 2015; 84: 28-35]. В настоящее время нет информации об относительной частоте фенотипов CM и злокачественной гипертермии, и в последнее время появились MH-ассоциированные проявления, такие как усилительная миалгия/рабдомиолиз и осевая миопатия с поздним началом.

iii) Корреляции генотипа-фенотипа при расстройствах, связанных с RYR1: определение корреляций генотипа-фенотипа поможет еще больше выяснить сложную взаимосвязь между RYR1 MHS и фенотипами CM, и обеспечить основу для будущих исследований, включая функциональные исследования. Специальные анализы, которые должны быть предприняты, например, сосредоточиться на вариантах Ryr1, участвующих в синдроме Кинг-Денборо (KDS), редкой миопатии, связанной с дисморфными особенностями и глубокой злокачественной гипертермии (MHS) и на P.Thr4288_Ala4290Dup, Ryr1-Varian обнаружено на обнаруживаемой частоте у людей африканского происхождения в базах данных геномных вариаций, часто связанных с повышенными спортивными способностями. Ryr1 также был обнаружен у людей с напряженной миалгией/рабдомиолиза (ERM) и злокачественной гипертермией (MH), но в настоящее время неясно, отражает ли это наблюдение причинно -следственную связь или только относительно высокую частоту этого варианта в определенных популяциях. Чтобы решить этот вопрос, мы сравним частоту P.Thr4288_ALA4290DUP в наборах данных, полученных в I) и ii) с частотой его популяции.

V. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРОЕКТА

1) ПЛАН И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТА:

А) Описание исследования:

i) Распространенность расстройств, связанных с RIR1: чтобы определить распространенность расстройств, связанных с RYR1, мы будем собирать демографические, генетические, клинические и патологические данные от пациентов, диагностированных и рассмотренных в двух разных странах, в Великобритании и Нидерландах, с популяциями. 67 и 17 миллионов соответственно. Выше страны будут включены на основе наличия а) централизованного тестирования RYR1 с общенациональным охватом и/или наличием национальных центров опыта для B) врожденных миопатий и злокачественной гипертермии (MH) с базами данных пациентов/сериалами с населением. покрытие.

Критериями включения для пациентов являются а) наличие (An) однозначно патогенной мутации Ryr1 (ы), б) клинические особенности признанного расстройства, связанного с RYR1 (то есть врожденная миопатия, MH или связанные фенотипы), C), по крайней мере, один специалист Обзор в одном из национальных центров опыта и d) проживает в одной из стран -участвующих стран. Критериями диагноза врожденной миопатии являются наличие наводящих на мысль о клинических особенностях и поддерживающих результатов биопсии мышц, или наличие поддерживающих гистопатологических результатов в первой степени относительно с аналогичными клиническими особенностями и тем же генотипом RYR1. Критерии для диагностики восприимчивости к МН являются клиническими признаками, наводящими на мысль о злокачественной гипертермии (как определено диагностической оценкой Лараха) и/или положительного теста IVCT/CHCT, или относительного с историей MH и тем же генотипом Ryr1. Критерии исключения будут клиническим диагнозом врожденной миопатии или злокачественной гипертермии без каких -либо поддерживающих доказательств, как указано выше, или не пребывание в одной из стран -участвующих стран.

Сбор данных: Для каждого пациента мы соберем следующие данные из баз данных/регистров, уже существующих в участвующих центрах: возраст на момент постановки диагноза, пол и генотип RYR1. Мы также соберем подробную информацию о конкретном диагнозе, связанном с RYR1, который классифицируется как заболевание центрального ядра (CCD), заболевание нескольких мини-ядер (MmD), центронуклеарная миопатия (CNM), врожденная диспропорция типов волокон (CFTD), синдром Кинга-Денборо (KDS). ), врожденная миопатия с неспецифическими гистопатологическими особенностями (CMNS), предрасположенность к злокачественной гипертермии (MHS) и нагрузкам Рабдомиолиз/миалгия (ЭРМ). В случаях более чем одного диагноза расстройств, связанных с RYR1 (например, CCD и MH), будут записаны оба диагноза. Данные будут собраны для всех пациентов, соответствующих критериям включения, наблюдавшихся в одном из участвующих центров в течение 10-летнего периода, с 01.01.2011 по 31.12.20. Все данные будут храниться в анонимизированной форме на защищенном сервере в Королевском колледже университета в Лондоне. Была обсуждена стандартизированная форма сбора данных, и было решено, что она будет предоставлена ​​отдельно.

Статистический и эпидемиологический анализ: Точная распространенность для каждой страны будет рассчитана на основе количества больных, живущих на 31 декабря 2020 года, в сравнении с численностью населения страны. В странах, где доступно более одной популяционной базы данных/регистра, фиксирующей расстройства, связанные с RYR1, мы также будем применять подход повторного захвата из нескольких источников (как подробно описано Deenen et al., Neurology 2014; 83: 1056-59). ), подход, подходящий для коррекции лиц с симптомами, которые, возможно, не были включены ни в одну из опрошенных баз данных/реестров. Показатели будут рассчитываться в годовых когортах за период наблюдения и выражаться на 100 000 человек в год. Показатели будут представлены для всей когорты и определенных подгрупп, каждая из которых стратифицирована по возрасту и полу. Все случаи будут скорректированы по возрасту с использованием прямых методов в соответствии с европейской стандартной популяцией 2013 года. 95% ДИ будут оцениваться с учетом распределения Пуассона для числа событий.

ii) Частота специфических подгрупп заболевания, связанных с RIR1: на основе данных, полученных в I), мы также рассчитаем частоту специфических подгрупп расстройств, связанных с RYR1, включая различные врожденные миопатии (CCD, MMD, CNM, CFTD, CMNS) и злокачественная гипертермия (MH). Для каждого пациента клинический и гистопатологический диагноз будет проверен путем обзора клинических заметок и исходной биопсии мышц, где это возможно.

iii) Корреляции генотипа-фенотипа при расстройствах, связанных с RYR1: мы ранее опубликовали самую большую серию пациентов, связанных с RYR1, показывают, что KDS является уникальной миопатией, тесно связанной с MH-ассоциированными мутациями Ryr1, но с точным мод Наследование в настоящее время неразрелено [Dowling et al., Нейромускульное Disord 2011; 21: 420-427]. Впоследствии мы идентифицировали более 10 дополнительных пациентов с RYR1, связанными с KDS, и обнаружили кажущуюся связь с мутационной точкой MH Central Dyr1 MH (Fernandez-Garcia et al., Рукопись в подготовке), которое должно быть подтверждено в более крупных наборах данных. Полем

Ryr1 P.Thr4288_ALA4290DUP ранее сообщался в связи с реакциями MH, часто у людей, несущих по крайней мере один дополнительный вариант Ryr1 [Levano et al., Hum Mutat 2008; 30: 590-8; Sambuughin et al., Clin Genet 2009; 76: 564-68]. Мы также обнаружили, что Ryr1 P.Thr4288_ALA4290DUP в группе пациентов с RYR1, связанной с RYR1, напряженной миалгии/рабдомиолиза, часто связанных с явно повышенной спортивной способностью [Dlamini et al. NeuroMuscul Disord 2013; 23: 540-48], ассоциация, которая еще не была изучена.

Б) этические соображения, нормативные требования и протокол управления данными:

Исследование получило предварительное одобрение Комитета по этике исследований (REC) Королевского колледжа Лондона с учетом внесения некоторых незначительных поправок (KCL Ethics Ref: LRS/DP-22/23-36029).

Назначенный менеджер данных для исследования разработал протокол управления данными. Ретроспективные данные, собранные в Соединенном Королевстве (Gay's & St Thomas' NHS Foundation Trust, Лондон, Детская больница Грейт-Ормонд-Стрит, Лондон и Национальный центр злокачественной гипертермии, Лидс) и Нидерландах (Медицинский центр Университета Радбауд, Неймеген), не будут иметь какие-либо прямые идентификаторы пациентов или любые псевдонимы пациентов, которые позволяют повторно идентифицировать пациентов. Данные из этих центров будут анонимизированы. Собранные данные будут касаться до 1000 пациентов и будут передаваться из каждого центра безопасным зашифрованным способом, например, зашифрованной электронной почтой, в зависимости от размера передаваемого документа. С каждым центром будет заключено соглашение об обмене данными с подробным описанием элементов данных, которые будут переданы, эти данные будут анонимизированы и способ передачи. Передача данных из учебного центра (Королевский колледж Лондона, KCL) третьим лицам не осуществляется. Исследование продлится два года, а его данные будут храниться и архивироваться в соответствии с Графиком хранения данных KCL в течение 10 лет. Через KCL REMAS (Система приложений для управления исследовательской этикой) исследование будет зарегистрировано в KDPR (Королевский реестр защиты данных) в соответствии с Законом Великобритании о защите данных 2018 года.