La prévalence des maladies liées à Ryr1

ABSTRAIT

Le gène du récepteur du ryanodine musculaire squelettique (RYR1) code pour un canal calcique important dans le muscle squelettique, avec un rôle crucial dans la contraction musculaire. Mutations (c'est-à-dire Les changements de maladie) dans RYR1 sont associés à un très large éventail de problèmes cliniques, allant des conditions musculaires innées avec une profonde faiblesse à la naissance ("myopathies congénitales"), à une complication d'anesthésie potentiellement mortelle ("hyperthermie maligne, MH") en par ailleurs des individus en bonne santé. Bien que les conditions liées à Ryr1 soient parmi les troubles neuromusculaires les plus courants, leur prévalence précise (c'est-à-dire le nombre de cas dans une population particulière à un moment donné) est actuellement inconnue. De plus, il n'y a aucune information concernant la fréquence relative de myopathies congénitales spécifiques, de MH et de manifestations connexes.

L'absence de données épidémiologiques fiables représente un obstacle majeur pour répondre aux besoins des individus affectés par les conditions liées à Ryr1, à une allocation appropriée des ressources et à la préparation des études cliniques («lecture des essais») essentielles au développement de la thérapie. Pour répondre à cette lacune, nous menerons une étude collaborative internationale impliquant des centres neuromusculaires et MH du Royaume-Uni et des Pays-Bas, en se concentrant sur la prévalence des conditions liées à Ryr1, en tant que groupe et par sous-type. Les pays participant à cette étude ont été inclus en raison de 1) des tests centralisés RYR1, 2) la présence d'au moins une base de données / registre avec une couverture à l'échelle de la population capturant les troubles liés à Ryr1 et 3) des centres d'expertise nationale de myopathie et de MH. Les informations concernant les individus mutées RYR1 et leur diagnostic spécifique seront obtenues à partir de bases de données / registres nationales, et analysées en utilisant des approches statistiques bien établies dans l'évaluation épidémiologique des maladies humaines et d'autres populations de mammifères.

Cette étude fournira des informations importantes concernant la charge de maladie réelle des troubles liés à Ryr1 à l'échelle mondiale, éclairera l'allocation appropriée des ressources de recherche et la préparation à la préparation des essais.

I. Rester de recherche de recherche RYR1

A. Prévalence des maladies liées à RYR1

Ii Impact sur la maladie liée à Ryr1

Il y a plusieurs raisons pour lesquelles cette recherche est importante et fera une différence significative dans la mission de la Fondation RYR-1 consistant à trouver des traitements et des remèdes pour les maladies liées à RYR1 :

Pour la première fois, cette étude fournira des données épidémiologiques fiables et réunies concernant la prévalence des troubles liés à Ryr1 en tant que groupe, et en ce qui concerne des sous-groupes spécifiques de ce groupe plus large. Les données épidémiologiques actuellement disponibles sont obsolètes et ne reflètent pas les changements dans les pratiques de diagnostic et l'augmentation connexe du rendement diagnostique au cours de la dernière décennie. De plus, contrairement aux quelques études actuelles et limitées régionales, il s'agit de la première étude épidémiologique concernant les troubles liés à Ryr1 adoptant une approche nationale impliquant deux grands pays européens avec des populations ethniquement mixtes, limitant ainsi l'impact potentiel des différences régionales dans l'expertise et rigueur diagnostique. De plus, contrairement aux études précédentes, cette étude se concentrera non seulement sur les myopathies liées à Ryr1, mais sur les troubles liés à Ryr1 dans leur intégralité, y compris les myopathies congénitales et la sensibilité à l'hyperthermie maligne.

Des données épidémiologiques fiables concernant un groupe de troubles et / ou de sous-groupes spécifiques à l'intérieur sont un élément essentiel de la préparation à la préparation des essais cliniques, et permettra la traduction clinique de nouveaux développements thérapeutiques concernant les troubles liés à Ryr1 dans la pratique clinique. Un certain nombre de nouvelles approches thérapeutiques sont actuellement à l'étape préclinique ou clinique, certaines de ces approches devraient être introduites dans la pratique clinique au cours des prochaines années.

Cette étude mettra en évidence la véritable charge de morbidité sociétale et individuelle des troubles liés à RYR1 et stimulera l'allocation appropriée des ressources de santé et de recherche dédiées à ce groupe important de troubles neuromusculaires. De plus, mettre en évidence la fréquence relative de sous-groupes spécifiques (c.-à-d. myopathies congénitales, MH) au sein du groupe plus large des troubles liés à RYR1 aideront à concentrer et à adapter les futurs efforts de recherche, car les mécanismes pathogènes sous-jacents et les manifestations individuelles de la maladie dans les différents sous-groupes sont très différents. Plus important encore, les stratégies thérapeutiques destinées aux patients souffrant de myopathies congénitales ne bénéficieront pas nécessairement à ceux souffrant de MH, et différentes approches thérapeutiques basées sur des données épidémiologiques fiables peuvent être nécessaires.

Enfin, l’obtention de données génotype-phénotype plus détaillées est susceptible de fournir des informations importantes sur les liens actuellement non entièrement explorés entre la myopathie congénitale et les phénotypes d’hyperthermie maligne, ainsi que sur le continuum fascinant entre la susceptibilité à l’hyperthermie maligne, la myalgie/rhabdomyolyse d’effort et l’amélioration des performances sportives, respectivement.

III. OBJECTIFS SPÉCIFIQUES ET JUSTIFICATION

Les principaux objectifs spécifiques de ce projet sont i) d'étudier la prévalence des troubles liés à RYR1 dans deux pays différents, le Royaume-Uni et les Pays-Bas ; ii) délimiter la fréquence relative de sous-groupes spécifiques (en particulier myopathies congénitales vs hyperthermie maligne) au sein du groupe global des troubles liés à RYR1 ; et iii) établir des corrélations génotype-phénotype pour des sous-groupes spécifiques de myopathies liées à RYR1 et de troubles associés.

Bien que ce ne soit pas l'objectif principal de cette étude, le chercheur postdoctoral désigné sera également invité à contribuer à d'autres travaux en cours sur les troubles liés à RYR1 dans le département.

i) Prévalence des troubles liés à RYR1 : on suppose que les mutations de RYR1 sont l'une des causes génétiques les plus courantes de troubles neuromusculaires non dystrophiques. Cependant, il existe actuellement peu d'études rapportant la prévalence de ces affections courantes. De plus, ces études sont limitées au niveau régional et datent de plus de 10 ans, ne reflétant pas les changements récents ni les différences régionales dans la pratique du diagnostic. Une étude collaborative internationale axée sur la prévalence des troubles liés à RYR1 est donc indispensable et opportune.

ii) Fréquence de sous-groupes spécifiques de maladies liées à RYR1 : Au cours des deux dernières décennies, le spectre des troubles liés à RYR1 a continuellement évolué, englobant un très large éventail d'affections, notamment plusieurs myopathies congénitales (en particulier la Central Core Disease, CCD). Myopathie multi-minicore, MmD ; myopathie centronucléaire, CNM ; disproportion congénitale du type de fibres, CFTD), susceptibilité à l'hyperthermie maligne (MHS) et permanente associée. (syndrome de King-Denborough, KDS) et épisodiques (rhabdomyolyse d'effort, ERM ; paralysie périodique atypique). Il n'existe actuellement aucune donnée concernant la fréquence de ces sous-groupes spécifiques, et une étude spécifique palliant à cette lacune est nécessaire de toute urgence.

iii) Corrélations génotype-phénotype dans les troubles liés à RYR1 : la définition des corrélations génotype-phénotype aidera à élucider davantage la relation complexe entre les phénotypes MHS et CM liés à RYR1 et fournira la base de recherches futures, y compris des études fonctionnelles. Les analyses spécifiques à entreprendre porteront par exemple sur les variants RYR1 impliqués dans le syndrome de King-Denborough (KDS), une myopathie rare associée à des caractéristiques dysmorphiques et à une susceptibilité à l'hyperthermie maligne profonde (MHS), et sur le p.Thr4288_Ala4290dup, un variant RYR1. trouvé à une fréquence détectable chez les individus d’ascendance africaine dans les bases de données de variation génomique, souvent associé à une capacité athlétique accrue. RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup a également été trouvé chez des individus atteints de myalgie/rhabdomyolyse d'effort (ERM) et d'hyperthermie maligne (MH), mais on ne sait pas actuellement si cette observation reflète une association causale ou simplement la fréquence relativement élevée de cette variante dans certaines populations. Pour résoudre cette question, nous comparerons la fréquence de p.Thr4288_Ala4290dup dans les ensembles de données obtenus en i) et ii) avec sa fréquence de population.

IV. DONNÉES PRÉLIMINAIRES/À L’APPUI

i) Prévalence des troubles liés à RYR1 : Il existe actuellement une seule étude réalisée aux États-Unis, indiquant une prévalence de myopathies congénitales liées à RYR1 de 1 sur 90 000 dans une population pédiatrique représentative (Amburgey et al., Ann Neurol 2011 ;70 : 662-665); il s'agit probablement d'une sous-estimation, étant donné que cette étude vieille de plus de 10 ans précède l'introduction généralisée du séquençage de nouvelle génération dans le diagnostic clinique et ne prend pas en compte des présentations telles que l'MH ou les manifestations liées à l'MH (telles que myalgie d'effort/rhabdomyolyse et myopathie axiale d'apparition tardive) qui n'ont été reconnues qu'au cours de la dernière décennie. Une étude plus récente basée au Royaume-Uni indique que les mutations de RYR1 sont la cause génétique identifiable la plus courante des myopathies congénitales [Maggi et al., Neurology 2015;84:28-35], mais ne commente pas leur prévalence globale.

ii) Fréquence de sous-groupes spécifiques de maladies liées à RYR1 : Il existe actuellement une seule étude au Royaume-Uni concernant la fréquence des myopathies congénitales (CM) spécifiques liées à RYR1, suggérant que la maladie centrale centrale (CCD) et la maladie multi-minicore (MmD ) (les « myopathies de base ») sont les plus fréquentes, tandis que d'autres comme la Myopathie Centronucléaire (CNM) et la Disproportion de Types de Fibres Congénitales (CFTD) sont moins fréquentes [Maggi et al., Neurologie 2015;84:28-35]. Il n'existe actuellement aucune information concernant la fréquence relative des phénotypes de CM par rapport à l'hyperthermie maligne, et des manifestations plus récemment associées à l'MH telles que la myalgie d'effort/rhabdomyolyse et la myopathie axiale d'apparition tardive.

iii) Corrélations génotypes-phénotypes dans les troubles liés à Ryr1: la définition des corrélations génotype-phénotype aidera à élucider davantage la relation complexe entre le MHS lié à Ryr1 et les phénotypes CM, et fournira la base de recherches futures, y compris des études fonctionnelles. Des analyses spécifiques à entreprendre seront, par exemple, de se concentrer sur les variantes RYR1 impliquées dans le syndrome de King-Denborough (KDS), une myopathie rare associée aux caractéristiques dysmorphiques et une sensibilité maligne profonde (MHS) et sur le p.hr4288_ala4290dup, un variant RYR1 trouvé à la fréquence détectable chez les individus d'ascendance africaine sur des bases de données de variation génomique, souvent associées à une capacité sportive accrue. RYR1 a également été trouvé chez les personnes atteintes de myalgie / rhabdomyolyse (ERM) et d'hyperthermie maligne (MH), mais il n'est pas clair si cette observation reflète une association causale ou simplement la fréquence relativement élevée de cette variante dans certaines populations. Pour résoudre cette question, nous comparerons la fréquence de P.thr4288_ALA4290DUP dans les ensembles de données obtenus en i) et ii) avec sa fréquence de population.

V. Description détaillée du projet

1) Plan et méthodes expérimentales:

A) Description de l'étude :

i) Prevalence of RYR1-related disorders: To determine the prevalence of RYR1-related disorders, we will collect demographic, genetic, clinical and pathological data from patients diagnosed and reviewed in two different countries, the United Kingdom and the Netherlands, with populations of 67 et 17 millions, respectivement. Les pays au-dessus seront inclus en fonction de la disponibilité de a) des tests centralisés de Ryr1 avec une couverture à l'échelle de la population et / ou de la présence de centres d'expertise nationale pour b) des myopathies congénitales et une hyperthermie maligne (MH) avec des bases de données / registres à l'échelle de la population avec la population couverture.

Les critères d'inclusion des patients sont a) la présence d'une ou de plusieurs mutations RYR1 incontestablement pathogènes, b) les caractéristiques cliniques d'un trouble reconnu lié à RYR1 (c'est-à-dire une myopathie congénitale, une MH ou des phénotypes associés), c) au moins un spécialiste. examen dans l'un des centres d'expertise nationaux et d) être résident dans l'un des pays participants. Les critères de diagnostic d'une myopathie congénitale sont la présence de caractéristiques cliniques évocatrices et de résultats de biopsie musculaire favorables, ou la présence de résultats histopathologiques favorables chez un parent au premier degré présentant des caractéristiques cliniques similaires et le même génotype RYR1. Les critères de diagnostic de susceptibilité à l'MH sont des caractéristiques cliniques évocatrices d'une hyperthermie maligne (telle que définie par un score diagnostique de Larach) et/ou un test IVCT/CHCT positif, ou un parent ayant des antécédents d'MH et le même génotype RYR1. Les critères d'exclusion seront un diagnostic clinique de myopathie congénitale ou d'hyperthermie maligne sans aucune des preuves à l'appui comme indiqué ci-dessus, ou sans résider dans l'un des pays participants.

Collecte de données: Pour chaque patient, nous collecterons les données suivantes des bases de données / registres qui existent déjà dans les centres participants: âge au diagnostic, sexe et génotype RYR1. Nous collecterons également des détails concernant le diagnostic spécifique lié au RYR1, classé comme maladie centrale centrale (CCD), maladie multi-minirése (MMD), myopathie centronucléaire (CNM), disproportion de type fibre congénital (CFTD), syndrome de King-Denborough (KDS (KDS (CFTD), syndrome de King-Denborough (KDS (KDS (CFTD), syndrome de King-Denborough (KDS (KD ), la myopathie congénitale avec des caractéristiques histopathologiques non spécifiques (CMN), la sensibilité à l'hyperthermie maligne (MHS) et la rhabdomyolyse / myalgie (ERM). Dans les cas avec plus d'un diagnostic de troubles liés à Ryr1 (par exemple, CCD et MH), les deux diagnostics seront enregistrés. Les données seront collectées pour tous les patients remplissant les critères d'inclusion observés dans l'un des centres participants sur une période de 10 ans, entre 01.01.2011 à 31.12.20. Toutes les données seront stockées sous forme anonymisée sur un serveur sécurisé à l'Université King's College de Londres. Un programme de collecte de données standardisé a été discuté et convenu sera fourni séparément.

Analyse statistique et épidémiologique: les prévalences ponctuelles pour chaque pays seront calculées sur la base du nombre de patients vivants le 31.12.2020, par rapport au nombre national de population. Dans les pays où plus d'une base de données / registre basée sur la population capturant des troubles liés à Ryr1 est disponible, nous effectuerons également une approche de capture de capture de source multiple (comme décrit en détail par Deenen et al., Neurology 2014; 83: 1056-59 ), une approche adaptée pour corriger les individus symptomatiques qui n'ont peut-être pas été capturés dans aucune des bases de données / registres interrogés. Les taux seront calculés dans les cohortes annuelles pour la période d'observation et seront exprimées pour 100 000 personnes par an. Les taux seront présentés pour la cohorte globale et les sous-groupes spécifiés, chacun stratifié par âge et sexe. Toutes les incidences seront ajustées à l'âge en utilisant des méthodes directes à la population standard européenne de 2013. Les IC à 95% seront estimés en supposant une distribution de Poisson pour le nombre d'événements.

ii) Fréquence de sous-groupes spécifiques de maladies liées à Ryr1: sur la base des données obtenues en i), nous calculerons également la fréquence de sous-groupes spécifiques de troubles liés à Ryr1, y compris les différentes myopathies congénitales (CCD, MMD, CNM, CFTD, CMNS) et hyperthermie maligne (MH). Pour chaque patient, le diagnostic clinique et histopathologique sera vérifié par revue des notes cliniques et de la biopsie musculaire d'origine dans la mesure du possible.

iii) Corrélations génotype-phénotype dans les troubles liés à RYR1 : Nous avons déjà publié la plus grande série de patients KDS liés à RYR1 jusqu'à présent, indiquant que KDS est une myopathie unique étroitement liée aux mutations RYR1 associées à MH, mais avec le mode précis de l'héritage n'est actuellement pas résolu [Dowling et al., Neuromuscul Disord 2011;21:420-427]. Nous avons ensuite identifié plus de 10 patients supplémentaires atteints de KDS lié à RYR1 et avons trouvé une association apparente avec le point chaud mutationnel MH du domaine central RYR1 (Fernandez-Garcia et al., manuscrit en préparation), une observation qui doit être validée dans des ensembles de données plus vastes. .

Le RYR1 P.Thr4288_ALA4290DUP a déjà été rapporté en association avec les réactions MH, souvent chez les individus portant au moins une variante Ryr1 supplémentaire [Levano et al., Hum Mutat 2008; 30: 590-8; Sambuughin et al., Clin Genet 2009; 76: 564-68]. Nous avons également trouvé Ryr1 P.Thr4288_ALA4290DUP dans une cohorte de patients présentant une myalgie / rhabdomyolyse d'effort associée à RYR1, souvent associée à une capacité sportive apparemment améliorée [Dlamini et al. Neuromuscul Disord 2013; 23: 540-48], une association qui n'a pas encore été explorée.

B) Considérations éthiques, exigences réglementaires et protocole de gestion des données :

L'étude a reçu l'approbation du comité d'éthique de la recherche préliminaire (REC) par le King's College London Rec en attendant certains amendements mineurs (KCL Ethics Ref: LRS / DP-22 / 23-36029).

Un protocole de gestion des données a été élaboré par le gestionnaire de données désigné pour l'étude. Les données rétrospectives collectées au Royaume-Uni (Guy's & St Thomas' NHS Foundation Trust, Londres, Great Ormond Street Children's Hospital, Londres et National Malignant Hyperthermia Centre, Leeds) et aux Pays-Bas (Radboud University Medical Centre, Nimègue) ne seront pas prises en compte. avoir des identifiants directs du patient ou des pseudonymes de patient permettant la réidentification du patient. Les données de ces centres seront anonymisées. Les données collectées concerneront jusqu'à 1 000 patients et seront transférées depuis chaque centre via une méthode cryptée sécurisée, telle qu'un courrier électronique crypté en fonction de la taille du document transféré. Un accord de partage de données sera conclu avec chaque centre détaillant les éléments de données à partager, les données qui seront anonymisées et le mode de transfert. Il n'y aura aucun transfert de données du centre d'études (Kings College London, KCL) vers des tiers. L'étude durera deux ans et ses données seront conservées et archivées conformément au calendrier de conservation des données de KCL pendant 10 ans. Grâce au KCL REMAS (Research Ethics Management Application System), l'étude sera enregistrée auprès du KDPR (King's Data Protection Register) conformément à la loi britannique sur la protection des données de 2018.