Prevalence onemocnění souvisejícího s RYR1

ABSTRAKTNÍ

Gen ryanodinového receptoru (RYR1) kosterního svalu kóduje důležitý vápníkový kanál v kosterním svalu, který hraje klíčovou roli při svalové kontrakci. Mutace (tj. změny způsobující onemocnění) v RYR1 jsou spojeny s velmi širokým spektrem klinických problémů, od vrozených svalových stavů s hlubokou slabostí při narození ("vrozené myopatie") až po potenciálně fatální anesteziologické komplikace ("maligní hypertermie, MH") v jinak zdraví jedinci. Ačkoli se má za to, že stavy související s RYR1 patří mezi nejčastější neuromuskulární poruchy, jejich přesná prevalence (tj. počet případů v konkrétní populaci v daném čase) není v současné době známa. Navíc neexistují žádné informace týkající se relativní frekvence specifických vrozených myopatií, MH a souvisejících projevů.

Nedostatek spolehlivých epidemiologických dat představuje hlavní překážku pro řešení potřeb jedinců postižených stavy souvisejícími s RYR1, pro vhodnou alokaci zdrojů a pro přípravu na klinické studie ("trial-readiness"), které jsou nezbytné pro vývoj terapie. Abychom tento nedostatek vyřešili, provedeme mezinárodní společnou studii zahrnující neuromuskulární a MH centra z Velké Británie a Nizozemska se zaměřením na prevalenci stavů souvisejících s RYR1, jako skupinu a podtyp. Země účastnící se této studie byly zahrnuty z důvodu 1) centralizovaného testování RYR1, 2) přítomnosti alespoň jedné databáze/registru s celopopulačním pokrytím zachycujícím poruchy související s RYR1 a 3) národních center myopatie a MH odborných center. Informace týkající se jedinců s mutací RYR1 a jejich specifické diagnózy budou získány z národních databází/registrů a analyzovány s využitím statistických přístupů dobře zavedených v epidemiologickém hodnocení lidských onemocnění a jiných populací savců.

Tato studie poskytne důležité informace týkající se skutečné zátěže onemocnění souvisejících s poruchami souvisejícími s RYR1 v celosvětovém měřítku, poskytne informace o vhodném přidělení zdrojů na výzkum a přípravě na připravenost ke zkoušce.

I. Ryr1 Priority Research Priority

A. Prevalence nemocí souvisejících s RYR1

II. DOPAD NA NEMOCI SOUVISEJÍCÍ S RYR1

Existuje několik důvodů, proč je tento výzkum důležitý a bude mít významný rozdíl v poslání RYR-1 Foundation najít způsoby léčby a léky na nemoci související s RYR1:

Tato studie poprvé poskytne spolehlivá a aktuální epidemiologická data týkající se prevalence poruch souvisejících s RYR1 jako skupiny a s ohledem na specifické podskupiny v rámci této širší skupiny. V současnosti dostupná epidemiologická data jsou zastaralá a neodrážejí změny v diagnostických postupech a související nárůst diagnostické výtěžnosti za poslední desetiletí. Navíc, na rozdíl od několika v současnosti dostupných, regionálně omezených studií, jde o první epidemiologickou studii týkající se poruch souvisejících s RYR1, která využívá celostátní přístup zahrnující dvě velké evropské země s etnicky smíšenou populací, čímž se omezuje potenciální dopad regionálních rozdílů v odbornosti a diagnostická přísnost. Navíc, na rozdíl od předchozích studií, se tato studie nezaměří pouze na myopatie související s RYR1, ale na poruchy související s RYR1 jako celek, včetně vrozených myopatií a náchylnosti k maligní hypertermii.

Spolehlivé epidemiologické údaje týkající se skupiny poruch a/nebo specifických podskupin uvnitř jsou nezbytnou součástí přípravy na připravenost klinického hodnocení a umožní klinický překlad nového terapeutického vývoje týkající se poruch souvisejících s RYR1 do klinické praxe. Řada nových terapeutických přístupů je v současné době v předklinické nebo klinické studii, přičemž se očekává, že některé z těchto přístupů budou v příštích několika letech zavedeny do klinické praxe.

Tato studie zdůrazní skutečnou společenskou a individuální onemocnění poruch souvisejících s RYR1 a poskytne stimul pro vhodné alokaci zdravotních a výzkumných zdrojů věnovaných této důležité skupině neuromuskulárních poruch. Kromě toho zdůrazňuje relativní frekvenci specifických podskupin (tj. Vrozené myopatie, MH) v širší skupině poruch souvisejících s RYR1 pomůže soustředit se a přizpůsobit budoucí výzkumné úsilí, protože základní patogenní mechanismy a individuální projevy onemocnění v různých podskupinách jsou velmi odlišné. Ještě důležitější je, že terapeutické strategie zaměřené na pacienty trpící vrozenými myopatiemi nemusí nutně prospět těm, kteří trpí MH, a mohou být vyžadovány různé léčebné přístupy založené na spolehlivých epidemiologických údajích.

A konečně, získání podrobnějších údajů o genotypu a fenotypu pravděpodobně poskytne důležité poznatky o v současnosti ne zcela prozkoumaných souvislostech mezi fenotypy vrozené myopatie a maligní hypertermie a zajímavého kontinua mezi náchylností k maligní hypertermii, námahovou myalgií/rhabdomyolýzou a zvýšeným sportovním výkonem.

Iii. Konkrétní cíle a zdůvodnění

Specifickými primárními cíli tohoto projektu je i) prozkoumat prevalenci poruch souvisejících s RYR1 ve dvou různých zemích, ve Velké Británii a Nizozemsku; ii) vymezit relativní frekvenci specifických podskupin (zejména vrozených myopatií vs. maligní hypertermie) v celkové skupině poruch souvisejících s RYR1; a iii) stanovit korelace genotypu-fenotypu pro specifické podskupiny myopatií a souvisejících poruch souvisejících s RYR1.

Ačkoli to není primárním cílem této studie, určený postdoktorský výzkumný pracovník bude také vyzván, aby přispěl k další probíhající práci oddělení na poruchách souvisejících s RYR1.

i) Prevalence poruch souvisejících s RYR1: Předpokládá se, že mutace v RYR1 jsou jednou z nejčastějších genetických příčin ne-dystrofických neuromuskulárních poruch, v současné době však existuje jen málo studií, které uvádějí prevalenci těchto běžných podmínek. Tyto studie jsou navíc regionálně omezené a více než 10 let, což neodráží nedávné změny a regionální rozdíly v diagnostické praxi. Mezinárodní studie spolupráce zaměřená na prevalenci poruch souvisejících s RYR1 je proto velmi potřebná a včas.

ii) Frekvence specifických podskupin onemocnění související s RYR1: Během posledních dvou desetiletí se spektrum poruch souvisejících s RYR1 neustále vyvíjelo, což zahrnuje velmi širokou škálu podmínek, včetně několika vrozených myopatií (zejména centrální jádrové onemocnění, CCD, CCD, CCD ; ) Myopatie. V současné době neexistují žádná data týkající se frekvence těchto specifických podskupin a konkrétní studie, která se zabývá tímto nedostatkem, je naléhavě nutná.

iii) Korelace genotyp-fenotyp u poruch souvisejících s RYR1: Definování korelací genotyp-fenotyp pomůže dále objasnit komplexní vztah mezi fenotypy MHS a CM souvisejícími s RYR1 a poskytne základ pro budoucí výzkum, včetně funkčních studií. Specifické analýzy, které mají být provedeny, se zaměří například na varianty RYR1 zapojené do King-Denboroughova syndromu (KDS), vzácnou myopatii spojenou s dysmorfickými rysy a hlubokou náchylností k maligní hypertermii (MHS), a na p.Thr4288_Ala4290dup, variantu RYR1 nalezené s detekovatelnou frekvencí u jedinců afrického původu v databázích genomických variací, často spojených se zvýšenou sportovní schopností. RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup byl také nalezen u jedinců s námahovou myalgií/rhabdomyolýzou (ERM) a maligní hypertermií (MH), ale v současné době není jasné, zda toto pozorování odráží kauzální souvislost nebo pouze relativně vysokou frekvenci této varianty v určitých populacích. Abychom tuto otázku vyřešili, porovnáme frekvenci p.Thr4288_Ala4290dup v souborech dat získaných v i) a ii) s její populační frekvencí.

IV. PŘEDBĚŽNÉ/PODPORUČENÉ ÚDAJE

i) Prevalence poruch souvisejících s RYR1: V současné době existuje pouze jedna studie ze Spojených států, což ukazuje na prevalenci vrozených myopatií souvisejících s RYR1 jako 1 v 90000 v reprezentativní pediatrické populaci (Amburgey et al., Ann Neurol 2011; 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70: 70. 662-665); Pravděpodobně to bude podhodnocení, vzhledem k tomu, že tato více než desetiletá studie předchází rozsáhlému zavedení sekvenování nové generace do klinické diagnostiky a nezohledňuje prezentace, jako jsou MH nebo MH související s projevy (jako například Účinkující myalgie/rhabdomyolýza a axiální myopatii pozdního nástupu), které byly uznány pouze za poslední desetiletí. Novější studie založená na britském britském britském ukazuje v RYR1 jako nejčastější identifikovatelnou genetickou příčinu vrozených myopatií [Maggi et al., Neurology 2015; 84: 28-35], ale nekomentuje jejich celkovou prevalenci.

ii) Frekvence specifických podskupin onemocnění související s RYR1: V současné době existuje pouze jedna studie z Velké Británie týkající se frekvence specifických vrozených myopatií souvisejících s RYR1 (CMS), což naznačuje, že centrální onemocnění jádra (CCD) a multiminicore (MMD onemocnění (MMD ) („jádro myopatie“) jsou nejčastější, zatímco ostatní, jako je centronická myopatie (CNM) a disproporce typu vrozených vláken (CFTD), jsou méně časté [Maggi et al., Neurologie 2015; 84: 28-35]. V současné době neexistují žádné informace týkající se relativní frekvence fenotypů CM versus maligní hypertermické fenotypy a v poslední době se objevily projevy spojené s MH, jako je námaha myalgie/rhabdomyolýza a axiální myopatie pozdního nástupu.

iii) Korelace genotypu-fenotypu u poruch souvisejících s RYR1: Definování korelací genotypu-fenotypu pomůže dále objasnit komplexní vztah mezi MHS a CM fenotypy souvisejícími s RYR1 a poskytne základ pro budoucí výzkum, včetně funkčních studií. Specifické analýzy, které mají být provedeny, se například zaměří na varianty RyR1 zapojené do syndromu King-Denborough (KDS), vzácnou myopatii spojenou s dysmorfními rysy a hlubokou maligní hypertermickou citlivostí (MHS) a na P.Thr4288_Ala4290DUP, Ryr1, Ryr1, Ryr1 Nalezeno při detekovatelné frekvenci u jedinců afrického původu v databázích genomické variace, často spojené se zvýšenou atletickou schopností. RYR1 byla také nalezena u jedinců s námahou myalgie/rabdomyolýza (ERM) a maligní hypertermií (MH), ale v současné době není jasné, zda toto pozorování odráží kauzální asociaci nebo pouze relativně vysokou frekvenci této varianty v určitých populacích. K vyřešení této otázky porovnáme frekvenci P.Thr4288_ALA4290DUP v datových sadách získaných v i) a ii) s jeho populační frekvencí.

V. PODROBNÝ POPIS PROJEKTU

1) EXPERIMENTÁLNÍ PLÁN A METODY:

A) Popis studie:

i) Prevalence poruch souvisejících s RYR1: K určení prevalence poruch souvisejících s RYR1 budeme shromažďovat demografické, genetické, klinické a patologické údaje od pacientů diagnostikovaných a přezkumu ve dvou různých zemích, Velké Británii a Nizozemsku, s populací. 67 a 17 milionů. Nad země budou zahrnuty na základě dostupnosti a) centralizovaného testování RYR1 s populačním pokrytím a/nebo přítomnosti národních odborných středisek pro b) vrozené myopatie a maligní hypertermii (MH) s databázemi pacientů/registry s populací po celé populaci po celé populaci v celé populaci krytí.

Kritéria pro zařazení pacientů jsou a) přítomnost (a) jednoznačně patogenní mutace (mutací) RYR1, b) klinické rysy rozpoznané poruchy související s RYR1 (tj. vrozená myopatie, MH nebo příbuzné fenotypy), c) alespoň jeden specialista přezkoumání v jednom z národních odborných center a d) bydliště v jedné ze zúčastněných zemí. Kritéria pro diagnózu vrozené myopatie jsou přítomnost sugestivních klinických znaků a nálezů podpůrné svalové biopsie nebo přítomnost podpůrných histopatologických nálezů v prvním stupni příbuzného s podobnými klinickými znaky a stejným genotypem RYR1. Kritéria pro diagnózu citlivosti na MH jsou klinické příznaky naznačující maligní hypertermii (definovanou diagnostickým Larachovým skóre) a/nebo pozitivní test IVCT/CHCT nebo příbuzný s anamnézou MH a stejným genotypem RYR1. Kritériem vyloučení bude klinická diagnóza vrozené myopatie nebo maligní hypertermie bez jakýchkoli podpůrných důkazů, jak je uvedeno výše, nebo nebydlení v jedné ze zúčastněných zemí.

Sběr dat: Pro každého pacienta shromažďujeme následující údaje z databází/registrů již existujících v zúčastněných centrech: věk při diagnostice, pohlaví a genotypu RyR1. Budeme také shromažďovat podrobnosti týkající se specifické diagnózy související s RYR1, kategorizovaným jako centrální jádro onemocnění (CCD), multiminicore choroby (MMD), centronukleární myopatie (CNM), disproporci vrozených vláken (CFTD), syndrom King-Denborough (KDS (KDS (KDS (KDS (KDS (KDS (KDS (KDS ), vrozená myopatie s nespecifickými histopatologickými rysy (CMN), citlivost na maligní hypertermii (MHS) a náměstek rabdomyolýzy/myalgie (ERM). V případech s více než jednou diagnózou poruch souvisejících s RYR1 (například CCD a MH) budou obě diagnózy zaznamenány. Údaje budou shromažďovány u všech pacientů, kteří splňují kritéria pro zařazení, která se objevila v jednom z zúčastněných center po dobu 10 let, mezi 01.01.2011 do 31.12.20. Všechna data budou uložena v anonymizované podobě na zabezpečeném serveru na King's College University v Londýně. Byla diskutována a dohodnuta standardizovaná proforma sběru dat. Bude poskytnuta samostatně.

Statistická a epidemiologická analýza: Bodové prevalence pro každou zemi budou vypočítány na základě počtu pacientů naživu k 31. 12. 2020 v porovnání s národními počty obyvatel. V zemích, kde je k dispozici více než jedna populační databáze/registr zachycující poruchy související s RYR1, provedeme také přístup zachycení a opětovného zachycení z více zdrojů (jak je podrobně popsáno v Deenen et al., Neurology 2014;83:1056-59 ), přístup vhodný ke korekci u symptomatických jedinců, kteří nemuseli být zachyceni v žádné z dotazovaných databází/registrů. Sazby budou vypočítány v ročních kohortách za sledované období a budou vyjádřeny na 100 000 osob za rok. Míry budou prezentovány pro celkovou kohortu a specifikované podskupiny, každou stratifikovanou podle věku a pohlaví. Všechny výskyty budou věkově upraveny pomocí přímých metod na evropskou standardní populaci roku 2013. 95% CI budou odhadnuty za předpokladu Poissonova rozdělení pro počet událostí.

ii) Frekvence specifických podskupin onemocnění související s RYR1: Na základě údajů získaných v I) také vypočítáme frekvenci specifických podskupin poruch souvisejících s RyR1, včetně různých vrozených myopatií (CCD, MMD, CNM, CFTD, CMNS) a maligní hypertermie (MH). U každého pacienta bude klinická a histopatologická diagnóza ověřena přezkoumáním klinických poznámek a původní biopsií svalové biopsie, kdekoli je to možné.

iii) Korelace genotypu a fenotypu u poruch souvisejících s RYR1: Dříve jsme publikovali dosud největší sérii pacientů s KDS souvisejících s RYR1, což naznačuje, že KDS je jedinečná myopatie úzce spojená s mutacemi RYR1 spojenými s MH, ale s přesným způsobem dědičnost v současnosti nevyřešená [Dowling et al., Neuromuscul Disord 2011;21:420-427]. Následně jsme identifikovali více než 10 dalších pacientů s KDS souvisejícím s RYR1 a zjistili jsme zjevnou souvislost s mutačním hotspotem centrální domény RYR1 (Fernandez-Garcia et al., připravovaný rukopis), pozorování, které je třeba ověřit ve větších souborech dat .

Ryr1 P.Thr4288_ALA4290DUP byl již dříve hlášen ve spojení s reakcemi MH, často u jedinců nesoucích alespoň jednu další variantu RyR1 [Levano et al., Hum Mutat 2008; 30: 590-8; Sambuughin a kol., Clin Genet 2009; 76: 564-68]. Zjistili jsme také RYR1 P.Thr4288_ALA4290DUP u kohorty pacientů s námahou spojenou s RYR1 asociovanou s RYR1, často spojenou se zjevně zvýšenou atletickou schopností [Dlamini et al. Neuromuscul Disord 2013; 23: 540-48], sdružení, které ještě nebylo dále prozkoumáno.

B) Etická hlediska, regulační požadavky a protokol pro správu dat:

Studie obdržela předběžné schválení etické komise pro výzkum (REC) King's College London Rec, která čekala na některé drobné změny (KCL Ethics Ref: LRS/DP-22/23-36029).

Protokol správy dat byl vyvinut určeným správcem dat pro studii. Retrospektivní údaje shromážděné ze Spojeného království (Guy's & St Thomas' NHS Foundation Trust, Londýn, Great Ormond Street Children's Hospital, Londýn a National Malignant Hyperthermia Centre, Leeds) a Nizozemska (Radboud University Medical Centre, Nijmegen) nebudou mít jakékoli přímé identifikátory pacienta nebo pseudonymy pacientů, které umožňují opětovnou identifikaci pacienta. Údaje z těchto center budou anonymizovány. Shromážděná data se budou týkat až 1000 pacientů a budou přenášena z každého centra zabezpečenou šifrovanou metodou, jako je šifrovaný e-mail v závislosti na velikosti přenášeného dokumentu. S každým střediskem bude uzavřena dohoda o sdílení dat, která podrobně uvede datové položky, které mají být sdíleny, tato data budou anonymizována a způsob přenosu. Nedojde k žádnému přenosu dat ze studijního centra (Kings College London, KCL) třetím stranám. Studie bude probíhat po dobu dvou let a její data budou uchovávána a archivována v souladu s Plánem uchovávání dat KCL po dobu 10 let. Prostřednictvím KCL REMAS (Research Ethics Management Application System) bude studie registrována u KDPR (King's Data Protection Register) v souladu se zákonem Spojeného království o ochraně dat z roku 2018.