RYR1 相关疾病的患病率

抽象的

骨骼肌ryanodine受体（RYR1）基因编码骨骼肌中重要的钙通道，在肌肉收缩中起着至关重要的作用。 突变（即 RYR1中引起疾病​​的变化）与非常广泛的临床问题有关，范围从出生时出生的肌肉疾病（“先天肌病”）到潜在的致命麻醉并发症（“恶性高温，MH”）否则健康的个体。 尽管认为与RYR1相关的疾病被认为是最常见的神经肌肉疾病之一，但目前尚不清楚它们的确切患病率（即特定人群中特定人群中的病例数量）。 此外，没有有关特定先天性肌病，MH和相关表现的相对频率的信息。

缺乏可靠的流行病学数据是解决受 RYR1 相关疾病影响的个体的需求、适当的资源分配以及治疗开发所必需的临床研究（“试验准备”）准备的主要障碍。 为了解决这一缺陷，我们将开展一项由英国和荷兰的神经肌肉和 MH 中心参与的国际合作研究，重点关注 RYR1 相关疾病的患病率（作为一个群体和每个亚型）。 参与这项研究的国家被包括在内，是因为 1) 集中 RYR1 检测，2) 存在至少一个覆盖全人口的数据库/登记处，捕获 RYR1 相关疾病，3) 国家肌病和 MH 专业中心。 有关 RYR1 突变个体及其具体诊断的信息将从国家数据库/登记处获得，并利用人类疾病和其他哺乳动物群体流行病学评估中成熟的统计方法进行分析。

这项研究将提供有关在全球范围内与RYR1相关疾病的实际疾病负担的重要信息，为适当的研究资源分配提供了信息，并为试验准备准备。

一、RYR1研究优先领域

A. RYR1 相关疾病的患病率

ii。对RYR1相关疾病的影响

这项研究很重要的原因有很多，并且会在RYR-1基金会的使命中找到与RYR1相关疾病的治疗方法的使命：

这项研究将首次提供有关 RYR1 相关疾病作为一个群体的患病率以及这一更广泛群体中的特定亚群体的可靠且最新的流行病学数据。 目前可用的流行病学数据已经过时，不能反映过去十年诊断实践的变化以及诊断率的相关增长。 此外，与目前为数不多的区域性有限研究相比，这是第一项针对 RYR1 相关疾病采取全国性方法的流行病学研究，涉及两个人口混居的欧洲大国，从而限制了专业知识和知识的区域差异的潜在影响。诊断严谨。 此外，与之前的研究不同，这项研究不仅关注RYR1相关的肌病，而且关注整个RYR1相关的疾病，包括先天性肌病和恶性高热易感性。

有关一组疾病和/或其中特定亚组的可靠流行病学数据是临床试验准备准备的重要组成部分，并且将使有关 RYR1 相关疾病的新治疗进展临床转化为临床实践。 许多新颖的治疗方法目前正处于临床前或临床试验阶段，其中一些方法预计将在未来几年内引入临床实践。

这项研究将强调与RYR1相关疾病的真正社会和个体疾病负担，并为适当分配专门针对这一重要的神经肌肉疾病的健康和研究资源提供了刺激性。 此外，突出了特定亚组的相对频率（即 先天性肌病，MH）在更广泛的RYR1相关疾病中，由于不同亚组中的潜在致病机制和个体疾病表现，将有助于集中和量身定制未来的研究工作。 更重要的是，针对患有先天性肌病的患者的治疗策略不一定会受益于患有MH的患者，并且可能需要基于可靠的流行病学数据的不同治疗方法。

最后，获得更详细的基因型 - 表型数据可能会在当前尚未完全探索的先天性肌病和恶性高温表型之间的联系中提供重要的见解，以及分别具有顽固性的Myalgia/Rhabyolyssis spistion and Ansalgia/Rhabyolsys和增强运动表现的恶性高温易感性之间的有趣连续性。

三．具体目标和理由

该项目的具体主要目的是i）调查两个不同国家（英国和荷兰）与RYR1相关疾病的普遍性； ii）描述在RYR1相关疾病的整体组中，特定亚组（特别是先天性肌病与恶性高温）的相对频率； iii）建立与RYR1相关肌病和相关疾病的特定亚组的基因型 - 表型相关性。

虽然不是本研究的主要目的，但指定的博士后研究员也将被邀请为该部门正在进行的其他有关 RYR1 相关疾病的工作做出贡献。

i）与RYR1相关疾病的患病率：假定RYR1中的突变是非营养性神经肌肉疾病的最常见遗传原因之一，但是目前只有很少的研究报告了这些常见病情的流行。 此外，这些研究在区域有限和10年以上，不反映诊断实践中最近的变化和区域差异。 因此，一项针对RYR1相关疾病的流行率的国际合作研究非常需要和及时。

ii) RYR1 相关疾病特定亚组的频率：在过去二十年中，RYR1 相关疾病的范围不断演变，涵盖非常广泛的病症，包括几种先天性肌病（特别是中央核心病、CCD多微小核心肌病，MmD；先天性纤维类型不平衡，CFTD），恶性高热易感性（MHS），以及相关的永久性（King-Denborough 综合征，KDS）和偶发性（劳力性横纹肌溶解症，ERM；非典型周期性麻痹）肌病。 目前没有关于这些特定亚组出现频率的数据，迫切需要一项针对这一缺陷的具体研究。

iii) RYR1相关疾病中的基因型-表型相关性：定义基因型-表型相关性将有助于进一步阐明RYR1相关的MHS和CM表型之间的复杂关系，并为未来的研究（包括功能研究）提供基础。 例如，要进行的具体分析将重点关注与 King-Denborough 综合征 (KDS) 相关的 RYR1 变异，这是一种与畸形特征和严重恶性高热易感性 (MHS) 相关的罕见肌病，以及 p.Thr4288_Ala4290dup（一种 RYR1 变异）在基因组变异数据库中以可检测到的频率在非洲血统的个体中发现，通常与运动能力的提高有关。 RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup 也在患有劳力性肌痛/横纹肌溶解 (ERM) 和恶性高热 (MH) 的个体中发现，但目前尚不清楚这一观察结果是否反映了因果关系，或者只是该变异在某些人群中相对较高的频率。 为了解决这个问题，我们将 i) 和 ii) 中获得的数据集中 p.Thr4288_Ala4290dup 的频率与其总体频率进行比较。

四．初步/支持数据

i）与RYR1相关疾病的患病率：目前只有一项来自美国的研究，表明在代表性的儿科人群中，与RyR1相关的先天性肌病的患病率为90000分之一（Amburgey等人，Ann Neurol，2011; 70：70：70：70： 662-665）;考虑到这项超过10年历史的研究先于下一代测序在临床诊断中的广泛引入，并且没有考虑到MH或与MH相关的表现（例如，例如在过去的十年中，富有的肌痛/横纹肌溶解和晚期轴向肌病。 一项最新的基于英国的研究表明，RYR1中的突变是先天性肌病的最常见遗传原因[Maggi等，Neurology 2015; 84：28-35]，但没有对其整体流行率发表评论。

ii）与RYR1相关疾病的特定亚组的频率：目前，英国只有一项研究，即有关特定RYR1相关的先天性肌病（CMS）的频率，这表明中心核心疾病（CC​​D）和多中米疾病（MMD） （“核心肌病”）最常见，而其他核心肌病（CNM）和先天纤维型不成比例（CFTD）等其他则不太频繁[Maggi等，Neurology，2015; 84：28-35]。 目前尚无有关CM与恶性高温表型的相对频率的信息，以及最近出现的MH相关的表现，例如劳累肌痛/横纹肌溶解和晚期轴向肌病。

iii) RYR1相关疾病中的基因型-表型相关性：定义基因型-表型相关性将有助于进一步阐明RYR1相关的MHS和CM表型之间的复杂关系，并为未来的研究（包括功能研究）提供基础。 例如，要进行的具体分析将重点关注与 King-Denborough 综合征 (KDS) 相关的 RYR1 变异，这是一种与畸形特征和严重恶性高热易感性 (MHS) 相关的罕见肌病，以及 p.Thr4288_Ala4290dup（一种 RYR1 变异）在基因组变异数据库中以可检测到的频率在非洲血统的个体中发现，通常与运动能力的提高有关。 RYR1 也在患有劳力性肌痛/横纹肌溶解症 (ERM) 和恶性高热 (MH) 的个体中发现，但目前尚不清楚这一观察结果是否反映了因果关系，或者只是该变异在某些人群中相对较高的频率。 为了解决这个问题，我们将 i) 和 ii) 中获得的数据集中 p.Thr4288_Ala4290dup 的频率与其总体频率进行比较。

V.详细的项目描述

1）实验计划和方法：

a）研究描述：

i) RYR1 相关疾病的患病率：为了确定 RYR1 相关疾病的患病率，我们将收集在英国和荷兰这两个不同国家诊断和审查的患者的人口统计学、遗传、临床和病理数据，其中人群包括：分别为 67 和 1700 万。 上述国家将被纳入，基于以下条件：a) 覆盖全人口的集中式 RYR1 检测，和/或 b) 先天性肌病和恶性高热 (MH) 国家专业中心的存在，以及覆盖全人口的患者数据库/登记处覆盖范围。

患者的纳入标准是a）（AN）存在（a）的存在，b）公认的RYR1相关疾病的临床特征（即先天性肌病，MH或相关表型），C）至少一个专家在一个国家专业知识中心之一的审查中，d）居住在其中一个参与国家。 先天性肌病的诊断标准是存在暗示性的临床特征和支持性的肌肉活检结果，或者存在具有相似临床特征和相同RYR1基因型的一级相对的支持性组织病理学发现。 MH敏感性诊断的标准是临床特征，暗示了恶性高温（由诊断性LARACH评分定义）和/或阳性IVCT/CHCT检验，或具有MH史和相同RYR1基因型的亲戚。 排除标准将是对先天性肌病或恶性高温的临床诊断，而没有上述任何支持证据，或者不在其中一个参与国家中居住。

数据收集：对于每位患者，我们将从参与中心已经存在的数据库/注册表中收集以下数据：诊断，性别和RYR1基因型的年龄。 我们还将收集有关特定RYR1相关诊断的详细信息，分为中心核心疾病（CC​​D），多米尼科疾病（MMD），中心核肌病（CNM），通道纤维类型不成比例（CFTD），King-Denborough综合征（KDS）（KDS） ），具有非特异性组织病理学特征（CMN），恶性高温易感性（MHS）和劳累性横纹肌溶解/肌痛（ERM）的先天肌病。 在对RYR1相关疾病（例如CCD和MH）诊断不止一次的情况下，将记录这两种诊断。 将收集所有符合在10年内参与中心之一的患者的数据，介于2011年1月1日至31.12.20.2.20年。 所有数据将以匿名形式存储在伦敦国王学院大学的安全服务器上。 已经讨论了标准化的数据收集成像，并同意将分别提供。

统计和流行病学分析：与国家人口数量相比，将根据31.12.2020的生命患者数量计算每个国家的点流行率。 在有多个基于人群的数据库/注册表可捕获与RYR1相关疾病的国家/地区，我们还将执行一种多源捕获捕获重新接收方法（如Deenen等人，Neurology，Neurology 2014; 83：1056-59 reforce reforce recture caption recapture方法（如），一种适合纠正有症状的人的方法，这些人可能未在任何询问的数据库/注册表中捕获。 费率将在观察期的年度人群中计算，并且每年每100,000人表示。 总体队列和指定子组的速率将根据年龄和性别进行分层。 使用直接方法对2013年欧洲标准人群进行直接方法，所有事件都将经过年龄调整。 假设事件数量的泊松分布估计为95％的顺式。

ii）与RYR1相关疾病的特定亚组的频率：根据i）中获得的数据，我们还将计算RYR1相关疾病的特定亚组的频率，包括各种先天性肌病（CCD，MMD，MMD，MMD，CNM，CFTD，CFTD，CFTD，CFTD，CFTD，CFTD，CFTD，CFTD，CFTD，， CMNS）和恶性高温（MH）。 对于每位患者，将在可能的情况下对临床记录和原始肌肉活检进行审查来验证临床和组织病理学诊断。

iii) RYR1 相关疾病的基因型-表型相关性：我们之前发表了迄今为止最大的 RYR1 相关 KDS 患者系列，表明 KDS 是一种与 MH 相关 RYR1 突变密切相关的独特肌病，但具有精确的发病模式。遗传目前尚未解决[Dowling et al., Neuromuscul Disord 2011;21:420-427]。 随后，我们又鉴定了 10 多名患有 RYR1 相关 KDS 的患者，并发现与 RYR1 中心域 MH 突变热点存在明显关联（Fernandez-Garcia 等人，手稿正在准备中），这一观察结果需要在更大的数据集中进行验证。

之前已报道 RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup 与 MH 反应相关，通常在携带至少一种额外 RYR1 变体的个体中 [Levano et al., Hum Mutat 2008;30:590-8; Sambuughin 等人，Clin Genet 2009；76：564-68]。 我们还在一组患有 RYR1 相关劳力性肌痛/横纹肌溶解症的患者中发现了 RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup，通常与明显增强的运动能力相关 [Dlamini et al. 2017]。 Neuromuscul Disord 2013;23:540-48]，这种关联尚未得到进一步探讨。

B) 道德考虑、监管要求和数据管理协议：

这项研究已获得伦敦国王学院的初步研究伦理委员会（REC）批准，等待一些小修正案（KCL伦理参考：LRS/DP-22/23-36029）。

指定数据管理员已为该研究开发了数据管理协议。 从英国（伦敦盖伊和圣托马斯 NHS 基金会信托基金、伦敦大奥蒙德街儿童医院和利兹国家恶性高热中心）和荷兰（奈梅亨拉德堡德大学医学中心）收集的回顾性数据不会拥有任何直接的患者标识符或允许患者重新识别的任何患者假名。 来自这些中心的数据将被匿名化。 收集的数据将涉及多达 1000 名患者，并通过安全加密方法从每个中心传输，例如根据传输文档的大小进行加密的电子邮件。 将与每个中心签订数据共享协议，详细说明要共享的数据项、数据将被匿名化以及传输模式。 学习中心（伦敦国王学院，KCL）不会将数据传输给第三方。 该研究将运行两年，其数据将按照 KCL 数据保留计划保留和存档 10 年。 通过 KCL REMAS（研究道德管理应用系统），该研究将根据 2018 年英国数据保护法在 KDPR（国王数据保护登记处）进行注册。