Die Prävalenz von RYR1-bedingten Erkrankungen

ABSTRAKT

Das Skelettmuskel-Ryanodin-Rezeptor-Gen (RYR1) kodiert für einen wichtigen Kalziumkanal im Skelettmuskel, der eine entscheidende Rolle bei der Muskelkontraktion spielt. Mutationen (d. h. krankheitsverursachende Veränderungen) in RYR1 sind mit einer Vielzahl klinischer Probleme verbunden, die von angeborenen Muskelerkrankungen mit ausgeprägter Schwäche bei der Geburt („angeborene Myopathien“) bis hin zu einer potenziell tödlichen Anästhesiekomplikation („Maligne Hyperthermie, MH“) reichen ansonsten gesunde Personen. Obwohl angenommen wird, dass RYR1-bedingte Erkrankungen zu den häufigsten neuromuskulären Erkrankungen gehören, ist ihre genaue Prävalenz (d. h. die Anzahl der Fälle in einer bestimmten Population zu einem bestimmten Zeitpunkt) derzeit nicht bekannt. Darüber hinaus liegen keine Informationen zur relativen Häufigkeit spezifischer angeborener Myopathien, MH und verwandter Manifestationen vor.

Das Fehlen zuverlässiger epidemiologischer Daten stellt ein wesentliches Hindernis für die Beantwortung der Bedürfnisse von Personen dar, die von RYR1-bezogenen Erkrankungen betroffen sind, die angemessene Ressourcenzuweisung und die Vorbereitung für klinische Studien ("Versuchsleitfähigkeit") für die Therapieentwicklung von wesentlicher Bedeutung. Um diesen Mangel zu beheben, werden wir eine internationale kollaborative Studie mit neuromuskulären und MH-Zentren aus Großbritannien und den Niederlanden durchführen und sich auf die Prävalenz von RYR1-bezogenen Bedingungen als Gruppe und pro Subtyp konzentrieren. Die an dieser Studie teilnehmenden Länder wurden aufgrund von 1) zentralisierten RYR1-Tests, 2) das Vorhandensein von mindestens einer Datenbank/einem Register mit bevölkerungsweiter Abdeckung, die RYR1-bezogene Erkrankungen erfasst, und 3) der nationalen Myopathie- und MH-Expertenzentren einbezogen. Informationen zu RYR1-mutierten Personen und ihre spezifische Diagnose werden aus nationalen Datenbanken/Registern erhalten und unter Verwendung statistischer Ansätze analysiert, die in der epidemiologischen Bewertung menschlicher Krankheiten und anderer Säugetierpopulationen gut etabliert sind.

Diese Studie liefert wichtige Informationen über die tatsächliche Belastung der Krankheiten durch RYR1-bezogene Störungen im weltweiten Maßstab, informiert die entsprechende Forschungsressourcenzuweisung und die Vorbereitung auf die Bereitschaft der Versuche.

I. RYR1-FORSCHUNGSSCHWERPUNKTBEREICH

A. Prävalenz von RYR1-bezogenen Krankheiten

Ii. Auswirkungen auf die RYR1-bezogene Krankheit

Es gibt mehrere Gründe, warum diese Forschung wichtig ist und die Mission der RYR-1-Stiftung, Behandlungen und Heilmittel für RYR1-bedingte Krankheiten zu finden, erheblich verbessern wird:

Zum ersten Mal wird diese Studie zuverlässige und aktuelle epidemiologische Daten zur Prävalenz von RYR1-bedingten Störungen als Gruppe und im Hinblick auf bestimmte Untergruppen innerhalb dieser größeren Gruppe liefern. Die derzeit verfügbaren epidemiologischen Daten sind veraltet und spiegeln nicht die Veränderungen in der Diagnosepraxis und die damit verbundene Steigerung der Diagnoseausbeute im letzten Jahrzehnt wider. Darüber hinaus ist dies im Gegensatz zu den wenigen derzeit verfügbaren, regional begrenzten Studien die erste epidemiologische Studie zu RYR1-bedingten Erkrankungen, die einen landesweiten Ansatz verfolgt und zwei große europäische Länder mit ethnisch gemischten Bevölkerungen einbezieht, wodurch die potenziellen Auswirkungen regionaler Unterschiede in Fachwissen und Fachwissen begrenzt werden diagnostische Genauigkeit. Darüber hinaus wird sich diese Studie im Gegensatz zu früheren Studien nicht nur auf RYR1-bedingte Myopathien konzentrieren, sondern auf RYR1-bedingte Erkrankungen in ihrer Gesamtheit, einschließlich angeborener Myopathien und der Anfälligkeit für maligne Hyperthermie.

Zuverlässige epidemiologische Daten zu einer Gruppe von Erkrankungen und/oder spezifischen Untergruppen innerhalb dieser sind ein wesentlicher Bestandteil der Vorbereitung auf die Bereitschaft für klinische Studien und werden die klinische Umsetzung neuartiger therapeutischer Entwicklungen bei RYR1-bedingten Erkrankungen in die klinische Praxis ermöglichen. Eine Reihe neuartiger Therapieansätze befinden sich derzeit im präklinischen oder klinischen Teststadium, wobei einige dieser Ansätze voraussichtlich in den nächsten Jahren in die klinische Praxis eingeführt werden.

Diese Studie wird die tatsächliche gesellschaftliche und individuelle Krankheitslast von RYR1-bedingten Erkrankungen hervorheben und einen Anreiz für die angemessene Zuteilung von Gesundheits- und Forschungsressourcen für diese wichtige Gruppe neuromuskulärer Erkrankungen bieten. Darüber hinaus wird durch die Hervorhebung der relativen Häufigkeit bestimmter Untergruppen (d. h. angeborene Myopathien (MH) innerhalb der größeren Gruppe RYR1-bedingter Erkrankungen werden dazu beitragen, künftige Forschungsbemühungen zu fokussieren und anzupassen, da die zugrunde liegenden pathogenen Mechanismen und individuellen Krankheitsmanifestationen in verschiedenen Untergruppen sehr unterschiedlich sind. Noch wichtiger ist, dass Therapiestrategien, die auf Patienten mit angeborenen Myopathien abzielen, nicht unbedingt den Patienten mit MH zugute kommen und möglicherweise andere Behandlungsansätze auf der Grundlage zuverlässiger epidemiologischer Daten erforderlich sein können.

Schließlich dürfte die Erlangung detaillierterer Genotyp-Phenotyp-Daten wichtige Einblicke in die derzeit nicht vollständig untersuchten Verbindungen zwischen angeborener Myopathie und malignen Hyperthermie-Phänotypen und dem faszinierenden Kontinuum zwischen bösartiger Hyperthermie-Anfälligkeit, Ausgleichsmyalgie/Rahabdomyolyse und verstärkter Hyperthermie sowie der Auszahlung myalgien/rhabdomyolysis und verstärkte und verstärkte sportliche Leistung, und erhöhten Sportleistung, und verstärkten Sportleistung, liefern.

III. Spezifische Ziele und Begründung

Die spezifischen Hauptziele dieses Projekts sind i) die Prävalenz von RYR1-gestörten Störungen in zwei verschiedenen Ländern, dem Vereinigten Königreich und den Niederlanden; ii) die relative Häufigkeit spezifischer Untergruppen (insbesondere angeborene Myopathien gegenüber malignen Hyperthermie) innerhalb der Gesamtgruppe von RYR1-bezogenen Erkrankungen abzugrenzen; und iii) um Genotyp-Phänotyp-Korrelationen für bestimmte Untergruppen von RYR1-bezogenen Myopathien und verwandten Erkrankungen zu etablieren.

Obwohl kein Hauptziel dieser Studie, wird der benannte postdoktorale Forscher auch eingeladen, zu anderen laufenden Arbeiten zu RYR1-bezogenen Erkrankungen der Abteilung beizutragen.

i) Prävalenz von RYR1-verwandten Störungen: Es wird angenommen, dass Mutationen in RYR1 eine der häufigsten genetischen Ursachen für nicht-dystrophische neuromuskuläre Erkrankungen sind. Derzeit gibt es jedoch nur wenige Studien, die die Prävalenz dieser häufigen Erkrankungen berichten. Darüber hinaus sind diese Studien regional begrenzt und älter als 10 Jahre alt und spiegeln nicht die jüngsten Veränderungen und regionale Unterschiede in der diagnostischen Praxis wider. Eine internationale kollaborative Studie, die sich auf die Prävalenz von RYR1-bezogenen Erkrankungen konzentriert, ist daher dringend erforderlich und zeitnah.

ii) Häufigkeit spezifischer Untergruppen von RYR1-bezogenen Erkrankungen: In den letzten zwei Jahrzehnten hat sich das Spektrum von RYR1-verwandten Erkrankungen kontinuierlich entwickelt, was einen sehr weiten Bereich von Erkrankungen umfasst, einschließlich mehrerer angeborener Myopathien (insbesondere zentrale Kernerkrankungen, CCD, CCD ; ) Myopathien. Derzeit gibt es keine Daten über die Häufigkeit dieser spezifischen Untergruppen, und eine bestimmte Studie, die sich mit diesem Mangel befasst, ist dringend erforderlich.

iii) Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei RYR1-bezogenen Störungen: Die Definition von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen wird dazu beitragen, die komplexe Beziehung zwischen RYR1-bezogenen MHS- und CM-Phänotypen weiter aufzuklären und die Grundlage für zukünftige Forschung, einschließlich funktioneller Studien, zu liefern. Die durchzuführenden spezifischen Analysen werden sich beispielsweise auf RYR1-Varianten konzentrieren, die am King-Denborough-Syndrom (KDS) beteiligt sind, einer seltenen Myopathie, die mit dysmorphen Merkmalen und ausgeprägter Anfälligkeit für maligne Hyperthermie (MHS) einhergeht, sowie auf p.Thr4288_Ala4290dup, eine RYR1-Variante in Datenbanken zur genomischen Variation in nachweisbarer Häufigkeit bei Personen afrikanischer Abstammung gefunden, oft verbunden mit erhöhter sportlicher Leistungsfähigkeit. RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup wurde auch bei Personen mit Belastungsmyalgie/Rhabdomyolyse (ERM) und maligner Hyperthermie (MH) gefunden, aber es ist derzeit unklar, ob diese Beobachtung einen ursächlichen Zusammenhang widerspiegelt oder nur die relativ hohe Häufigkeit dieser Variante in bestimmten Populationen. Um diese Frage zu klären, vergleichen wir die Häufigkeit von p.Thr4288_Ala4290dup in den in i) und ii) erhaltenen Datensätzen mit seiner Populationshäufigkeit.

IV. VORLÄUFIGE/UNTERSTÜTZENDE DATEN

i) Prävalenz von RYR1-bedingten Störungen: Derzeit gibt es nur eine Studie aus den Vereinigten Staaten, die die Prävalenz von RYR1-bedingten angeborenen Myopathien mit 1 zu 90.000 in einer repräsentativen pädiatrischen Population angibt (Amburgey et al., Ann Neurol 2011;70: 662-665); Dies ist wahrscheinlich eine Unterschätzung, wenn man bedenkt, dass diese mehr als zehn Jahre alte Studie der weit verbreiteten Einführung von Next-Generation-Sequencing in die klinische Diagnostik vorausgeht und Präsentationen wie MH oder MH-bezogene Manifestationen (wie z. B Belastungsmyalgie/Rhabdomyolyse und spät einsetzende axiale Myopathie), die erst im letzten Jahrzehnt erkannt wurden. Eine neuere britische Studie weist darauf hin, dass Mutationen in RYR1 die häufigste identifizierbare genetische Ursache für angeborene Myopathien sind [Maggi et al., Neurology 2015;84:28-35], äußert sich jedoch nicht zu deren Gesamtprävalenz.

ii) Häufigkeit spezifischer Untergruppen der RYR1-bezogenen Erkrankung: Derzeit gibt es nur eine Studie aus Großbritannien über die Häufigkeit spezifischer RYR1-verwandter angeborener Myopathien (CMS), was darauf hindeutet ) (Die "Kern-Myopathien") sind am häufigsten, während andere wie z. B. Myopathie (CNM) und angeborene Fasertyp-Unverhältnis (CFTD) seltener sind [Maggi et al., Neurology 2015; 84: 28-35]. Derzeit gibt es keine Informationen zu der relativen Häufigkeit von CM gegenüber malignen Hyperthermie-Phänotypen und von in jüngerer Zeit entstandenem MH-assoziierten Manifestationen wie exertionaler Myalgie/Rhabdomyolyse und verspäteter axialer Myopathie.

iii) Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei RYR1-verwandten Erkrankungen: Die Definition von Korrelationen des Genotyp-Phenotyps trägt dazu bei, die komplexe Beziehung zwischen RYR1-bezogenen MHs und CM-Phänotypen weiterzuarbeiten und die Grundlage für zukünftige Forschung, einschließlich Funktionsstudien, zu bilden. Spezifische Analysen, die durchgeführt werden müssen, werden sich beispielsweise auf RYR1-Varianten konzentrieren, die am King-Denborough-Syndrom (KDS) beteiligt sind, eine seltene Myopathie, die mit dysmorphen Merkmalen und einer tiefgreifenden malignen Hyperthermie-Anfälligkeit (MHS) und der P.Thr4288_Ala4290dup (MHS) assoziiert ist. gefunden bei nachweisbarer Häufigkeit bei Personen afrikanischer Abstammung in Datenbanken genomischer Variation, die häufig mit einer erhöhten sportlichen Fähigkeiten verbunden sind. RYR1 wurde auch bei Personen mit exertionaler Myalgie/Rhabdomyolyse (ERM) und maligner Hyperthermie (MH) gefunden. Derzeit ist jedoch unklar, ob diese Beobachtung eine kausale Assoziation oder nur die relativ hohe Häufigkeit dieser Variante in bestimmten Populationen widerspiegelt. Um diese Frage zu lösen, werden wir die Häufigkeit von P.THR4288_ALA4290DUP in den in i) und ii) und ii) mit seiner Bevölkerungshäufigkeit vergleichen.

V. DETAILLIERTE PROJEKTBESCHREIBUNG

1) EXPERIMENTELLER PLAN UND METHODEN:

A) Studienbeschreibung:

i) Prävalenz von RYR1-bezogenen Erkrankungen: Um die Prävalenz von RYR1-verwandten Erkrankungen zu bestimmen, werden wir demografische, genetische, klinische und pathologische Daten von Patienten sammeln 67 bzw. 17 Millionen. Die oberen Länder werden auf der Grundlage der Verfügbarkeit von a) zentralisierte RYR1-Tests mit bevölkerungsweiter Abdeckung und/oder dem Vorhandensein nationaler Fachkenntnisse für b) angeborene Myopathien und maligne Hyperthermie (MH) mit Patientendatenbanken/Registrien mit bevölkerungsweit aufgenommen Berichterstattung.

Einschlusskriterien für Patienten sind a) das Vorhandensein einer eindeutig pathogenen RYR1-Mutation(en), b) klinische Merkmale einer anerkannten RYR1-bedingten Störung (d. h. eine angeborene Myopathie, MH oder verwandte Phänotypen), c) mindestens ein Facharzt Begutachtung in einem der nationalen Kompetenzzentren und d) Wohnsitz in einem der teilnehmenden Länder. Kriterien für die Diagnose einer angeborenen Myopathie sind das Vorliegen verdächtiger klinischer Merkmale und unterstützender Muskelbiopsiebefunde oder das Vorliegen unterstützender histopathologischer Befunde bei einem Verwandten ersten Grades mit ähnlichen klinischen Merkmalen und demselben RYR1-Genotyp. Kriterien für die Diagnose einer MH-Anfälligkeit sind klinische Merkmale, die auf eine maligne Hyperthermie hinweisen (definiert durch einen diagnostischen Larach-Score) und/oder ein positiver IVCT/CHCT-Test oder ein Verwandter mit einer Vorgeschichte von MH und demselben RYR1-Genotyp. Ausschlusskriterien sind die klinische Diagnose einer angeborenen Myopathie oder malignen Hyperthermie ohne die oben genannten unterstützenden Beweise oder der Aufenthalt ohne Wohnsitz in einem der teilnehmenden Länder.

Datenerfassung: Für jeden Patienten sammeln wir die folgenden Daten aus Datenbanken/Registern, die bereits in den teilnehmenden Zentren vorhanden sind: Alter bei Diagnose, Sex und RyR1 -Genotyp. Wir werden auch Details zur spezifischen RYR1-bezogenen Diagnose sammeln, die als zentrale Kernkrankheit (CCD), Multi-Minicore-Krankheit (MMD), eine zentronukleäre Myopathie (CNM), angeborene Fasertyp-Unverhältnis (CFTD), King-Denborough-Syndom (KDS (KDS ), angeborene Myopathie mit unspezifischen histopathologischen Merkmalen (CMNs), maligne Hyperthermie-Anfälligkeit (MHS) und anstrengende Rhabdomyolyse/Myalgie (ERM). In Fällen mit mehr als einer Diagnose von RYR1-verwandten Erkrankungen (z. B. CCD und MH) werden beide Diagnosen aufgezeichnet. Daten werden für alle Patienten gesammelt, die die Einschlusskriterien erfüllen, die in einem der teilnehmenden Zentren über einen Zeitraum von 10 Jahren zwischen 01.01.2011 und 31.12.20 beobachtet werden. Alle Daten werden in anonymisierter Form auf einem sicheren Server an der King's College University in London gespeichert. Eine standardisierte Datenerfassungs -Proomma wurde erörtert und vereinbart wird separat zur Verfügung gestellt.

Statistische und epidemiologische Analyse: Die Punktprävalenzen für jedes Land werden im Vergleich zu den nationalen Bevölkerungszahlen auf der Grundlage der Anzahl der am 31.12.2020 lebenden Patienten berechnet. In Ländern, in denen mehr als eine bevölkerungsbasierte Datenbank/Registrierung RYR1-bezogene Erkrankungen erfassen ) Ein Ansatz, der für symptomatische Personen geeignet ist, die möglicherweise in keiner der befragten Datenbanken/Register erfasst wurden. Die Raten werden in den jährlichen Kohorten für den Beobachtungszeitraum berechnet und pro 100.000 Personen pro Jahr ausgedrückt. Die Raten werden für die gesamte Kohorte und die angegebenen Untergruppen vorgestellt, die jeweils nach Alter und Geschlecht geschichtet sind. Alle Vorfälle werden altersbereinigt mit direkten Methoden zur europäischen Standardbevölkerung 2013 sein. Die 95% CIS wird unter der Annahme einer Poisson -Verteilung für die Anzahl der Ereignisse geschätzt.

ii) Häufigkeit spezifischer Untergruppen RYR1-bedingter Erkrankungen: Basierend auf den in i) erhaltenen Daten werden wir auch die Häufigkeit spezifischer Untergruppen RYR1-bedingter Erkrankungen berechnen, einschließlich der verschiedenen angeborenen Myopathien (CCD, MmD, CNM, CFTD, CMNS) und maligne Hyperthermie (MH). Für jeden Patienten wird die klinische und histopathologische Diagnose durch Überprüfung der klinischen Aufzeichnungen und der ursprünglichen Muskelbiopsie, soweit möglich, verifiziert.

iii) Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei RYR1-bedingten Erkrankungen: Wir haben zuvor die bisher größte Serie von RYR1-bedingten KDS-Patienten veröffentlicht, was darauf hindeutet, dass es sich bei KDS um eine einzigartige Myopathie handelt, die eng mit MH-assoziierten RYR1-Mutationen verbunden ist, jedoch mit der genauen Art von Vererbung derzeit ungeklärt [Dowling et al., Neuromuscul Disord 2011;21:420-427]. Anschließend haben wir mehr als 10 weitere Patienten mit RYR1-bedingtem KDS identifiziert und einen offensichtlichen Zusammenhang mit dem MH-Mutations-Hotspot der RYR1-Zentraldomäne gefunden (Fernandez-Garcia et al., Manuskript in Vorbereitung), eine Beobachtung, die in größeren Datensätzen validiert werden muss .

Der RYR1 P.THR4288_ALA4290DUP wurde bereits in Verbindung mit MH-Reaktionen berichtet, häufig bei Personen, die mindestens eine zusätzliche RYR1-Variante tragen [Levano et al., Hum Mutat 2008; 30: 590-8; Sambuughin et al., Clin Genet 2009; 76: 564-68]. Wir haben auch RYR1 P.THR4288_ALA4290DUP in einer Kohorte von Patienten mit RYR1-assoziierten Anstrengungsmyalgie/Rhabdomyolyse gefunden, die häufig mit einer scheinbar verbesserten sportlichen Fähigkeit assoziiert ist [Dlamini et al. Neuromuscul Disord 2013; 23: 540-48], eine Vereinigung, die noch nicht weiter untersucht wurde.

B) Ethische Überlegungen, regulatorische Anforderungen und Datenverwaltungsprotokoll:

Die Studie hat vom REC des King's College London die vorläufige Genehmigung des Research Ethics Committee (REC) erhalten, vorbehaltlich einiger geringfügiger Änderungen (KCL Ethics Ref: LRS/DP-22/23-36029).

Ein Datenmanagementprotokoll wurde vom benannten Datenmanager für die Studie entwickelt. Die retrospektiven Daten aus dem Vereinigten Königreich (Guy's & St. Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Great Ormond Street Children's Hospital, London und das nationale maligne Hyperthermia -Zentrum, Leeds) und die Niederlande (Radboud University Medical Center, Nijmegen) wird nicht Haben Sie direkte Patientenkennungen oder Patientenpseudonyme, die die Wiederidentifikation der Patienten ermöglichen. Die Daten aus diesen Zentren werden durch anonymisierte. Die gesammelten Daten erfolgen für bis zu 1000 Patienten und werden mit einer gesicherten verschlüsselten Methode aus jedem Zentrum übertragen, z. B. verschlüsselte E -Mails abhängig von der Größe des übertragenen Dokuments. Bei jedem Zentrum wird eine Datenaustauschvereinbarung getroffen, in der die zu gemeinsam genutzten Datenelemente beschrieben werden, dass Daten anonymisiert werden und die Übertragungsmodus. Es wird keine Datenübertragung vom Studienzentrum (Kings College London, KCL) an Dritte geben. Die Studie wird zwei Jahre lang dauern, und ihre Daten werden in Einklang mit dem KCL -Datenbindungsplan 10 Jahre lang beibehalten und archiviert. Über das KCL REMAs (Research Ethics Management Application System) wird die Studie in der Einhaltung des britischen Datenschutzgesetzes 2018 bei KDPR (King's Data Protection Register) registriert.