RYR1 관련 질병의 유병률

추상적인

골격 근육 라이리아 노딘 수용체 (Ryr1) 유전자는 근육 수축에 중요한 역할을하는 골격근에서 중요한 칼슘 채널을 암호화합니다. 돌연변이 (즉, Ryr1의 질병 유발 변화)는 출생시 약점이 심한 선천적 인 근육 상태 ( "선천성 근시"), 잠재적으로 치명적인 마취 합병증 ( "악성 고열, MH")에 이르기까지 매우 광범위한 임상 문제와 관련이 있습니다. 그렇지 않으면 건강한 개인. Ryr1 관련 조건은 가장 흔한 신경 근육 장애 중 하나로 여겨지지만, 정확한 유병률 (즉, 주어진 시간에 특정 집단의 경우)은 현재 알려져 있지 않습니다. 또한, 특정 선천성 근병증의 상대적 빈도, MH 및 관련 징후에 관한 정보는 없다.

신뢰할 수 있는 역학 데이터의 부족은 RYR1 관련 질환의 영향을 받는 개인의 요구 사항을 해결하고, 적절한 자원을 할당하고, 치료법 개발에 필수적인 임상 연구 준비("시험 준비")에 주요 장애물을 나타냅니다. 이러한 단점을 해결하기 위해 우리는 영국과 네덜란드의 신경근 및 MH 센터가 참여하는 국제 공동 연구를 수행하여 그룹별 및 하위 유형별 RYR1 관련 질환의 유병률에 중점을 둘 것입니다. 이 연구에 참여한 국가는 1) 중앙 집중식 RYR1 테스트, 2) RYR1 관련 장애를 포착하는 인구 전체를 포괄하는 하나 이상의 데이터베이스/레지스트리의 존재, 3) 국가 근육병증 및 MH 전문 센터로 인해 포함되었습니다. RYR1 돌연변이 개인 및 이들의 특정 진단에 관한 정보는 국가 데이터베이스/등록 기관에서 확보하고 인간 질병 및 기타 포유류 집단의 역학적 평가에서 잘 확립된 통계적 접근법을 활용하여 분석됩니다.

이 연구는 전 세계적으로 RYR1 관련 장애의 실제 질병 부담에 관한 중요한 정보를 제공하고, 적절한 연구 자원 할당을 알리고, 시험 준비를위한 준비를 제공 할 것입니다.

I. RYR1 연구 우선 순위 영역

A. Ryr1 관련 질병의 유병률

II. Ryr1 관련 질병에 미치는 영향

이 연구가 중요하고 RYR1 관련 질병에 대한 치료법을 찾는 RYR-1 재단의 사명에 중요한 변화를 가져올 수 있는 몇 가지 이유가 있습니다.

처음으로, 이 연구는 그룹으로서의 RYR1 관련 질환의 유병률과 이 더 넓은 그룹 내의 특정 하위 그룹에 관한 신뢰할 수 있는 최신 역학 데이터를 제공할 것입니다. 현재 이용 가능한 역학 데이터는 오래되었으며 지난 10년 동안 진단 관행의 변화와 관련 진단 수율 증가를 반영하지 않습니다. 더욱이, 현재 이용할 수 있는 소수의 지역적으로 제한된 연구와는 대조적으로, 이것은 인종적으로 혼합된 인구를 가진 두 개의 큰 유럽 국가를 포함하여 전국적인 접근 방식을 취하는 RYR1 관련 장애에 관한 최초의 역학 연구이므로 전문 지식과 지역적 차이의 잠재적 영향을 제한합니다. 진단 엄격함. 더욱이, 이전 연구와 달리 이 연구는 RYR1 관련 근육병증뿐만 아니라 선천성 근육병증 및 악성 고열증 감수성을 포함하여 RYR1 관련 장애 전체에 초점을 맞출 것입니다.

장애 그룹 및/또는 특정 하위 그룹에 관한 신뢰할 수 있는 역학 데이터는 임상 시험 준비 준비의 필수 부분이며 RYR1 관련 장애에 관한 새로운 치료법 개발을 임상 실습으로 임상적으로 전환할 수 있게 해줍니다. 다수의 새로운 치료법이 현재 전임상 또는 임상 시험 단계에 있으며, 이러한 접근법 중 일부는 향후 몇 년에 걸쳐 임상 실습에 도입될 것으로 예상됩니다.

이 연구는 RYR1 관련 장애의 진정한 사회적 및 개별 질병 부담을 강조 하고이 중요한 신경 근육 장애 그룹에 전념하는 건강 및 연구 자원의 적절한 할당에 대한 자극을 제공 할 것입니다. 또한, 특정 하위 그룹의 상대 빈도를 강조하는 (즉, 즉 Ryr1 관련 장애의 더 넓은 그룹 내에서 선천성 근병증, MH)는 기본 병원성 메커니즘과 다른 하위 그룹의 개별 질병 표현이 크게 다르기 때문에 미래의 연구 노력에 집중하고 맞춤화하는 데 도움이 될 것입니다. 더 중요한 것은 선천성 근병증으로 고통받는 환자를 목표로하는 치료 전략이 MH로 고통받는 사람들에게 반드시 도움이되지는 않으며, 신뢰할 수있는 역학 데이터에 기초한 다른 치료 접근법이 필요할 수있다.

마지막으로,보다 상세한 유전자형-표현형 데이터를 얻는 것은 선천성 근병증과 악성 고혈증 표현형 사이의 현재 완전히 탐구되지 않은 링크와 악성 고열 감수성, 각각의 근골 측균/횡비 분해 및 강화 된 운동 능력 사이의 흥미 진진한 연속체에서 중요한 통찰력을 제공 할 수 있습니다.

III. 특정 목표와 이론적 근거

이 프로젝트의 구체적인 주요 목표는 i) 영국과 네덜란드의 두 국가에서 RYR1 관련 장애의 유병률을 조사하는 것입니다. ii) RYR1 관련 장애의 전체 그룹 내에서 특정 하위 그룹(특히 선천성 근병증 대 악성 고열증)의 상대적 빈도를 묘사합니다. iii) RYR1 관련 근병증 및 관련 장애의 특정 하위 그룹에 대한 유전자형-표현형 상관 관계를 확립합니다.

이 연구의 주요 목표는 아니지만, 지정된 박사후 연구원은 또한 부서의 RYR1 관련 장애에 대한 다른 진행중인 연구에 기여하도록 초대 될 것입니다.

i) Ryr1 관련 장애의 유병률 : Ryr1의 돌연변이는 비 이완제 신경 근육 장애의 가장 흔한 유전 적 원인 중 하나라고 가정하지만, 현재 이러한 일반적인 조건의 유병률을보고하는 연구는 거의 없다. 더욱이,이 연구는 지역적으로 제한되어 있으며 10 년이 넘었으며 진단 실무의 최근 변화와 지역적 차이를 반영하지 않습니다. 따라서 Ryr1 관련 장애의 유병률에 중점을 둔 국제 공동 연구가 필요하고시기 적절합니다.

ii) RYR1 관련 질병의 특정 하위그룹의 빈도: 지난 20년 동안 RYR1 관련 질병의 스펙트럼은 여러 선천성 근병증(특히 중추핵병, CCD)을 포함하여 매우 광범위한 상태를 포함하여 지속적으로 발전해 왔습니다. 다중 미니코어 근육병증, 중심핵 근육병증, CNM, 악성 고열증 감수성(MHS) 및 관련 영구(킹-덴보로 증후군, KDS) 및 일시적(운동성 횡문근융해증, ERM; 비정형 주기성 마비) 근병증. 현재 이러한 특정 하위 그룹의 빈도에 관한 데이터가 없으며 이러한 단점을 해결하는 특정 연구가 시급히 필요합니다.

iii) Ryr1 관련 장애에서의 유전자형-표현형 상관 관계 : 유전자형-표현형 상관 관계를 정의하면 Ryr1 관련 MHS와 CM 표현형 사이의 복잡한 관계를 추가로 밝히고 기능적 연구를 포함한 미래 연구의 기초를 제공하는 데 도움이됩니다. 예를 들어, 특정 분석은 King-Denborough 증후군 (KDS), dysmorphic 특징 및 심오한 악성 고혈압 감수성 (MHS) 및 P.THR4288_ALA4290DUP, RYR1 변이체와 관련된 희귀 한 근병증 인 RYR1 변이체에 중점을 둡니다. 게놈 변이 데이터베이스에서 아프리카 조상의 개인에서 발견 가능한 빈도에서 발견되며, 종종 운동 능력 증가와 관련이 있습니다. RYR1 P.THR4288_ALA4290DUP은 또한 운동가/횡문근 혈증 (ERM) 및 악성 고열 (MH)을 가진 개인에서도 발견되었지만,이 관찰이 특정 인구 에서이 변이의 인과 관계 또는 상대적으로 높은 빈도를 반영하는지는 확실하지 않습니다. 이 질문을 해결하기 위해 I) 및 II)에서 얻은 데이터 세트에서 P.THR4288_ALA4290DUP의 빈도를 모집단 빈도와 비교합니다.

IV. 예비/보조 데이터

i) Ryr1 관련 장애의 유병률 : 현재 미국의 연구는 단 하나의 연구가 있으며, 이는 대표적인 소아 집단에서 Ryr1 관련 선천성 근병증의 유병률을 90000에서 1으로 1으로 나타냅니다 (Amburgey et al., Ann Neurol 2011; 70 : 70 : 662-665); 이 10 세 이상의 연구가 임상 진단에 차세대 시퀀싱을 광범위하게 도입하기보다 우선하고 MH 또는 MH 관련 증상과 같은 프레젠테이션 (예 : 지난 10 년 동안 만 인식 된 운동 근심/횡문근 융해성 및 후기 발병 축성). 보다 최근의 영국 기반 연구는 선천성 근병증의 가장 흔한 식별 가능한 유전 적 원인으로서 Ryr1의 돌연변이를 나타냅니다 [Maggi et al., Neurology 2015; 84 : 28-35].

ii) RYR1 관련 질병의 특정 하위 그룹의 빈도: 현재 영국에서는 특정 RYR1 관련 선천성 근병증(CM)의 빈도에 관한 단 하나의 연구만 있는데, 이는 중추핵병(CCD) 및 다발소핵병(MmD)이 )("핵심 근육병증")이 가장 일반적이며, 중심핵근병증(CNM) 및 선천성 섬유 유형 불균형(CFTD)과 같은 다른 질병도 있습니다. 덜 빈번합니다 [Maggi et al., Neurology 2015;84:28-35]. 현재 CM과 악성 고열 표현형의 상대적 빈도 및 운동성 근육통/횡문근융해증 및 후기 발병 축근병증과 같은 보다 최근에 나타난 MH 관련 증상에 관한 정보는 없습니다.

iii) RYR1 관련 질환의 유전자형-표현형 상관 관계: 유전자형-표현형 상관 관계를 정의하면 RYR1 관련 MHS와 CM 표현형 사이의 복잡한 관계를 더욱 명확하게 밝히고 기능 연구를 포함한 향후 연구의 기초를 제공하는 데 도움이 될 것입니다. 예를 들어, 수행될 구체적인 분석은 이형 특징 및 심각한 악성 고열 민감성(MHS)과 관련된 희귀 근병증인 킹-덴보로 증후군(KDS)과 관련된 RYR1 변종과 RYR1 변종인 p.Thr4288_Ala4290dup에 중점을 둘 것입니다. 게놈 변이 데이터베이스에서 아프리카 혈통의 개인에게서 검출 가능한 빈도로 발견되며, 종종 증가와 관련이 있습니다. 운동능력. RYR1은 운동성 근육통/횡문근융해증(ERM) 및 악성 고열증(MH)이 있는 개인에서도 발견되었지만, 이 관찰이 인과 관계를 반영하는지 아니면 특정 인구 집단에서 이 변이의 상대적으로 높은 빈도를 반영하는지 현재로서는 불분명합니다. 이 질문을 해결하기 위해 i)와 ii)에서 얻은 데이터 세트의 p.Thr4288_Ala4290dup의 빈도를 인구 빈도와 비교합니다.

V. 자세한 프로젝트 설명

1) 실험 계획 및 방법 :

A) 연구 설명:

i) RYR1 관련 장애의 유병률 : RYR1 관련 장애의 유병률을 결정하기 위해, 우리는 인구가있는 두 국가 인 영국 및 네덜란드에서 진단 및 검토 된 환자의 인구 통계 학적, 유전 적, 임상 및 병리학 적 데이터를 수집 할 것입니다. 각각 67 백만 및 1,700 만. 위의 국가는 A) 인구 전체 범위를 이용한 중앙 집중식 RYR1 테스트의 가용성 및/또는 B) 선천적 근시 및 악성 고혈압 (MH)을위한 국가 전문 지식 센터의 존재에 따라 포함됩니다. 적용 범위.

환자의 포함 기준은 a) (an) 명백히 병원성이 있는 RYR1 돌연변이의 존재, b) 인정된 RYR1 관련 장애(즉, 선천성 근병증, MH 또는 관련 표현형)의 임상 특징, c) 최소 한 명의 전문의 국가 전문 센터 중 한 곳에서 검토 d) 참여 국가 중 한 곳에서 거주 선천성 근육병증의 진단 기준은 암시적인 임상 특징과 지지적인 근육 생검 소견의 존재, 또는 유사한 임상 특징과 동일한 RYR1 유전자형을 가진 1차 친척에서 지지적인 조직병리학적 소견의 존재입니다. MH 감수성 진단 기준은 악성 고열증(진단적 Larach 점수로 정의) 및/또는 양성 IVCT/CHCT 검사 또는 MH 병력과 동일한 RYR1 유전자형을 가진 친척을 암시하는 임상 특징입니다. 제외 기준은 위에 설명된 뒷받침되는 증거가 없거나 참여 국가 중 하나에 거주하지 않는 선천성 근육병증 또는 악성 고열증에 대한 임상 진단입니다.

데이터 수집 : 각 환자에 대해 우리는 참여 센터에 이미 존재하는 데이터베이스/레지스트리에서 다음 데이터를 수집합니다 : 진단, 성별 및 RYR1 유전자형. 우리는 또한 중앙 핵심 질환 (CCD), 멀티 미니 코어 질환 (MMD), 중심 핵 근병증 (CNM), 선천성 섬유 유형 불균형 (CFTD), King-Denborough (KDS)에 관한 세부 사항을 수집 할 것입니다. ), 비특이적 조직 병리학 적 특징 (CMN), 악성 고염 감수성 (MHS) 및 운동성 횡문근 분해/근무 (ERM)를 갖는 선천성 근병증. RYR1 관련 장애 (예 : CCD 및 MH)의 진단이 하나 이상인 경우 두 진단이 기록됩니다. 2011 년 1 월 1 일부터 31.12.20 사이에 10 년 동안 참여 센터 중 하나에서 보이는 포함 기준을 충족하는 모든 환자에 대한 데이터가 수집됩니다. 모든 데이터는 런던의 King 's College University에있는 보안 서버에 익명 형식으로 저장됩니다. 표준화 된 데이터 수집 Proforma에 대해 논의하고 동의 한 것이 별도로 제공 될 것입니다.

통계 및 역학 분석: 국가별 포인트 유병률은 2020년 12월 31일 기준 생존 환자 수를 국가 인구 수와 비교하여 계산됩니다. RYR1 관련 장애를 포착하는 인구 기반 데이터베이스/레지스트리가 두 개 이상인 국가에서는 다중 소스 포착-재포착 접근법도 수행할 것입니다(Deenen et al.,Neurology 2014;83:1056-59에서 자세히 설명함) ), 심문된 데이터베이스/레지스트리 중 어느 것에서도 포착되지 않았을 수 있는 증상이 있는 개인을 교정하는 데 적합한 접근 방식입니다. 비율은 관찰 기간 동안 연간 코호트 단위로 계산되며 연간 100,000명당으로 표시됩니다. 전체 코호트 및 특정 하위 그룹에 대한 비율이 각각 연령과 성별에 따라 계층화되어 표시됩니다. 모든 발생률은 2013년 유럽 표준 인구에 대한 직접적인 방법을 사용하여 연령 조정됩니다. 95% CI는 이벤트 수에 대해 포아송 분포를 가정하여 추정됩니다.

ii) Ryr1 관련 질병의 특정 하위 군의 빈도 : I에서 얻은 데이터에 기초하여, 우리는 또한 다양한 선천성 근병증 (CCD, MMD, CNM, CFTD, CFTD, RYR1 관련 장애의 특정 하위 군의 빈도를 계산할 것이다. CMNS) 및 악성 고열 (MH). 각 환자에 대해 임상 및 조직 병리학 적 진단은 가능한 한 임상 노트와 원래의 근육 생검을 검토하여 검증됩니다.

iii) RYR1 관련 질환의 유전자형-표현형 상관 관계: 우리는 이전에 지금까지 가장 큰 일련의 RYR1 관련 KDS 환자를 발표했는데, 이는 KDS가 MH 관련 RYR1 돌연변이와 밀접하게 연결된 독특한 근병증이라는 것을 나타냅니다. 상속은 현재 해결되지 않았습니다[Dowling et al., Neuromuscul Disord 2011;21:420-427]. 우리는 이후 RYR1 관련 KDS가 있는 10명 이상의 추가 환자를 확인했으며 RYR1 중앙 도메인 MH 돌연변이 핫스팟(Fernandez-Garcia et al., 준비 중인 원고)과의 명백한 연관성을 발견했습니다. 이는 더 큰 데이터 세트에서 검증해야 하는 관찰입니다. .

Ryr1 p.thr4288_ala4290dup은 이전에 MH 반응과 관련하여 이전에보고되었으며, 종종 하나 이상의 추가 Ryr1 변이체를 운반하는 개체에서 [Levano et al., Hum Mutat 2008; 30 : 590-8; Sambuughin et al., Clin Genet 2009; 76 : 564-68]. 우리는 또한 Ryr1- 관련 운동 능력과 관련하여 Ryr1- 관련 운동성 근심/횡문근 융해성이있는 환자의 코호트에서 Ryr1 P.THR4288_ALA4290DUP을 발견했다 [Dlamini et al. Neuromuscul Disord 2013; 23 : 540-48], 아직 더 탐구되지 않은 협회.

b) 윤리적 고려 사항, 규제 요구 사항 및 데이터 관리 프로토콜 :

이 연구는 King 's College London Rec의 예비 연구 윤리위원회 (REC) 승인을 받았으며, 일부 사소한 수정안 (KCL 윤리 참조 : LRS/DP-22/23-36029).

연구를 위해 지정된 데이터 관리자가 데이터 관리 프로토콜을 개발했습니다. 영국(런던의 Guy's & St Thomas' NHS Foundation Trust, 런던의 Great Ormond Street Children's Hospital 및 리즈의 국립 악성 고열 센터) 및 네덜란드(Nijmegen의 Radboud University Medical Centre)에서 수집한 후향적 데이터는 환자를 재식별할 수 있는 직접적인 환자 식별자 또는 환자 가명이 있어야 합니다. 이 센터의 데이터는 익명으로 처리됩니다. 수집된 데이터는 최대 1000명의 환자에 대한 것이며, 전송되는 문서의 크기에 따라 암호화된 이메일과 같은 안전한 암호화 방법을 통해 각 센터에서 전송됩니다. 공유할 데이터 항목, 해당 데이터는 익명화되며 전송 모드를 자세히 설명하는 데이터 공유 계약이 각 센터와 체결됩니다. 연구 센터(KCL, Kings College London)에서 제3자에게 데이터가 전송되지 않습니다. 연구는 2년 동안 진행되며 해당 데이터는 KCL 데이터 보존 일정에 따라 10년 동안 유지 및 보관됩니다. KCL REMAS(연구 윤리 관리 응용 프로그램 시스템)를 통해 연구는 영국 데이터 보호법 2018에 따라 KDPR(King's Data Protection Register)에 등록됩니다.