La prevalencia de la enfermedad relacionada con Ryr1

ABSTRACTO

El gen del receptor de rianodina del músculo esquelético (Ryr1) codifica un importante canal de calcio en el músculo esquelético, con un papel crucial en la contracción muscular. Mutaciones (es decir, Los cambios que causan enfermedades) en Ryr1 se asocian con una gama muy amplia de problemas clínicos, desde afecciones musculares innatas con profunda debilidad al nacer ("miopatías congénitas"), hasta una complicación de anestesia potencialmente fatal ("hipertermia maligna, MH") De lo contrario, individuos sanos. Aunque se cree que las condiciones relacionadas con Ryr1 se encuentran entre los trastornos neuromusculares más comunes, se desconoce su prevalencia precisa (es decir, el número de casos en una población particular en un momento dado). Además, no hay información sobre la frecuencia relativa de miopatías congénitas específicas, MH y manifestaciones relacionadas.

La falta de datos epidemiológicos confiables representa un obstáculo importante para abordar las necesidades de las personas afectadas por afecciones relacionadas con RYR1, para la asignación adecuada de recursos y para la preparación para estudios clínicos ("preparación para ensayos") esenciales para el desarrollo de terapias. Para abordar esta deficiencia, llevaremos a cabo un estudio colaborativo internacional en el que participarán centros neuromusculares y de HM del Reino Unido y los Países Bajos, centrándose en la prevalencia de afecciones relacionadas con RYR1, como grupo y por subtipo. Los países que participaron en este estudio se incluyeron debido a 1) pruebas centralizadas de RYR1, 2) la presencia de al menos una base de datos/registro con cobertura poblacional que captura los trastornos relacionados con RYR1 y 3) centros nacionales especializados en miopatía y HM. La información sobre los individuos con mutación de RYR1 y su diagnóstico específico se obtendrá de bases de datos/registros nacionales y se analizará utilizando enfoques estadísticos bien establecidos en la evaluación epidemiológica de enfermedades humanas y otras poblaciones de mamíferos.

Este estudio proporcionará información importante sobre la carga real de la enfermedad de los trastornos relacionados con Ryr1 en una escala mundial, informará la asignación de recursos de investigación apropiada y la preparación para la preparación del ensayo.

I. ÁREA PRIORITARIA DE INVESTIGACIÓN RYR1

A. Prevalencia de enfermedades relacionadas con RYR1

II. Impacto en la enfermedad relacionada con Ryr1

Hay varias razones por las cuales esta investigación es importante y marcará una diferencia significativa en la misión de la Fundación Ryr-1 de encontrar tratamientos y curas para las enfermedades relacionadas con Ryr1:

Por primera vez, este estudio proporcionará datos epidemiológicos confiables y actualizados con respecto a la prevalencia de los trastornos relacionados con Ryr1 como grupo, y con respecto a subgrupos específicos dentro de este grupo más amplio. Los datos epidemiológicos disponibles actualmente están desactualizados y no reflejan los cambios en las prácticas de diagnóstico y el aumento relacionado en el rendimiento del diagnóstico en la última década. Además, en contraste con los pocos estudios actualmente disponibles y limitados regionalmente, este es el primer estudio epidemiológico sobre los trastornos relacionados con Ryr1 que adoptan un enfoque nacional que involucra a dos grandes países europeos con poblaciones étnicamente mixtas, lo que limita el impacto potencial de las diferencias regionales en la experiencia y Rigor de diagnóstico. Además, a diferencia de los estudios anteriores, este estudio no solo se centrará en las miopatías relacionadas con Ryr1, sino en los trastornos relacionados con Ryr1 en su totalidad, incluidas miopatías congénitas y susceptibilidad a la hipertermia maligna.

Los datos epidemiológicos confiables sobre un grupo de trastornos y/o subgrupos específicos dentro de ellos son una parte esencial de la preparación para los ensayos clínicos y permitirán la traducción clínica de nuevos desarrollos terapéuticos relacionados con los trastornos relacionados con RYR1 a la práctica clínica. Actualmente se encuentran en etapa preclínica o de ensayo clínico una serie de enfoques terapéuticos novedosos, y se espera que algunos de estos enfoques se introduzcan en la práctica clínica en los próximos años.

Este estudio destacará la verdadera carga de enfermedades sociales e individuales de los trastornos relacionados con Ryr1 y proporcionará un estímulo para la asignación apropiada de los recursos de salud e investigación dedicados a este importante grupo de trastornos neuromusculares. Además, destacando la frecuencia relativa de subgrupos específicos (es decir, Las miopatías congénitas, MH) dentro del grupo más amplio de trastornos relacionados con Ryr1 ayudarán a concentrarse y adaptar futuros esfuerzos de investigación, ya que los mecanismos patógenos subyacentes y las manifestaciones de enfermedades individuales en diferentes subgrupos son ampliamente diferentes. Más importante aún, las estrategias terapéuticas dirigidas a pacientes que padecen miopatías congénitas no necesariamente beneficiarán a las personas que padecen MH, y se pueden requerir diferentes enfoques de tratamiento basados ​​en datos epidemiológicos confiables.

Finalmente, es probable que obtener datos de genotipo-fenotipo más detallados proporcione ideas importantes en los vínculos actualmente no explorados entre la miopatía congénita y los fenotipos de hipertermia malignos, y el continuo intrigante entre la hipertermia maligna, la susceptibilidad exerción de mialgia/rhiabilidad rh-rhiMomietyolysis y el rendimiento atlético mejorado, respectivamente.

Iii. Objetivos específicos y justificación

Los objetivos primarios específicos de este proyecto son i) investigar la prevalencia de los trastornos relacionados con Ryr1 en dos países diferentes, el Reino Unido y los Países Bajos; ii) delinear la frecuencia relativa de subgrupos específicos (en particular miopatías congénitas frente a hipertermia maligna) dentro del grupo general de trastornos relacionados con Ryr1; y iii) establecer correlaciones de genotipo-fenotipo para subgrupos específicos de miopatías y trastornos relacionados con Ryr1.

Aunque no es un objetivo principal de este estudio, el investigador postdoctoral designado también será invitado a contribuir a otros trabajos en curso sobre los trastornos relacionados con Ryr1 del departamento.

i) Prevalencia de los trastornos relacionados con Ryr1: se supone que las mutaciones en Ryr1 son una de las causas genéticas más comunes de los trastornos neuromusculares no disputóficos, sin embargo, actualmente solo hay pocos estudios que informan la prevalencia de estas condiciones comunes. Además, estos estudios son regionalmente limitados y más de 10 años, no reflejan cambios recientes y diferencias regionales en la práctica diagnóstica. Por lo tanto, se necesita un estudio de colaboración internacional que se centre en la prevalencia de los trastornos relacionados con Ryr1.

ii) Frecuencia de subgrupos específicos de enfermedades relacionadas con RYR1: durante las últimas dos décadas, el espectro de trastornos relacionados con RYR1 ha evolucionado continuamente, abarcando una gama muy amplia de afecciones, incluidas varias miopatías congénitas (en particular, la enfermedad central central, CCD ; miopatía multiminicore, MmD; miopatía centronuclear, desproporción congénita del tipo de fibras, CFTD), susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS) y permanente relacionada; (Síndrome de King-Denborough, KDS) y miopatías episódicas (rabdomiólisis por esfuerzo, MER; parálisis periódica atípica). Actualmente no hay datos sobre la frecuencia de estos subgrupos específicos y se necesita urgentemente un estudio específico que aborde esta deficiencia.

iii) correlaciones de genotipo-fenotipo en los trastornos relacionados con Ryr1: la definición de correlaciones de genotipo-fenotipo ayudará a dilucidar aún más la relación compleja entre los fenotipos MHS relacionados con Ryr1 y CM, y proporcionará la base para futuras investigaciones, incluidos estudios funcionales. Los análisis específicos que se realizarán, por ejemplo, se centrarán en las variantes de Ryr1 implicadas en el Síndrome de King-Denborough (KDS), una miopatía rara asociada con características dismórficas y una profunda susceptibilidad de hipertermia maligna (MHS) y en el P.THR4288_ALA4290DUP, una variante Ryr1 Ryr1 (MHS) encontrado en frecuencia detectable en individuos de ascendencia africana en bases de datos de variación genómica, a menudo asociada con una mayor capacidad atlética. Ryr1 P.THR4288_ALA4290DUP también se ha encontrado en individuos con mialgia/rabdomiolisis (ERM) e hipertermia maligna (MH), pero actualmente no está claro si esta observación refleja una asociación causal o solo la frecuencia relativamente alta de esta variante en ciertas poblaciones. Para resolver esta pregunta, compararemos la frecuencia de p.thr4288_ala4290DUP en los conjuntos de datos obtenidos en i) y ii) con su frecuencia de población.

IV. Datos preliminares/de apoyo

i) Prevalencia de trastornos relacionados con Ryr1: actualmente solo hay un estudio de los Estados Unidos, que indica la prevalencia de miopatías congénitas relacionadas con Ryr1 como 1 de cada 90000 en una población pediátrica representativa (Amburgey et al., Ann Neurol 2011; 70: 70: 662-665); Es probable que esto sea una subestimación, teniendo en cuenta que este estudio de más de 10 años precede a la introducción generalizada de la secuenciación de la próxima generación en diagnósticos clínicos, y no tiene en cuenta presentaciones como MH o manifestaciones relacionadas con MH (como Mialgia/rabdomiólisis de esfuerzo y miopatía axial de inicio tardío) que solo se han reconocido en la última década. Un estudio más reciente basado en el Reino Unido indica mutaciones en Ryr1 como la causa genética identificable más común de miopatías congénitas [Maggi et al., Neurology 2015; 84: 28-35], pero no comenta sobre su prevalencia general.

ii) Frecuencia de subgrupos específicos de enfermedades relacionadas con RYR1: actualmente solo hay un estudio realizado en el Reino Unido sobre la frecuencia de miopatías congénitas (MC) relacionadas con RYR1 específicas, lo que sugiere que la enfermedad central central (CCD) y la enfermedad multiminicore (MmD) ) (las "miopatías centrales") son las más comunes, mientras que otras, como la miopatía centronuclear (CNM) y la desproporción congénita del tipo de fibras (CFTD), son menos frecuentes. [Maggi et al., Neurología 2015;84:28-35]. Actualmente no hay información sobre la frecuencia relativa de los fenotipos de CM versus hipertermia maligna, y de manifestaciones asociadas a HM que han surgido más recientemente, como mialgia/rabdomiolisis por esfuerzo y miopatía axial de aparición tardía.

iii) Correlaciones genotipo-fenotipo en trastornos relacionados con RYR1: definir las correlaciones genotipo-fenotipo ayudará a dilucidar aún más la compleja relación entre los fenotipos MHS y CM relacionados con RYR1, y proporcionará la base para futuras investigaciones, incluidos estudios funcionales. Los análisis específicos que se realizarán se centrarán, por ejemplo, en las variantes de RYR1 implicadas en el síndrome de King-Denborough (KDS), una miopatía rara asociada con características dismórficas y una profunda susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS), y en p.Thr4288_Ala4290dup, una variante de RYR1. encontrado con una frecuencia detectable en individuos de ascendencia africana en bases de datos de variación genómica, a menudo asociado con una mayor capacidad atlética. RYR1 también se ha encontrado en individuos con mialgia/rabdomiólisis por esfuerzo (ERM) e hipertermia maligna (MH), pero actualmente no está claro si esta observación refleja una asociación causal o simplemente la frecuencia relativamente alta de esta variante en ciertas poblaciones. Para resolver esta pregunta, compararemos la frecuencia de p.Thr4288_Ala4290dup en los conjuntos de datos obtenidos en i) y ii) con su frecuencia poblacional.

V. DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL PROYECTO

1) Plan y métodos experimentales:

A) Descripción del estudio:

i) Prevalencia de trastornos relacionados con RYR1: para determinar la prevalencia de trastornos relacionados con RYR1, recopilaremos datos demográficos, genéticos, clínicos y patológicos de pacientes diagnosticados y revisados ​​en dos países diferentes, el Reino Unido y los Países Bajos, con poblaciones de 67 y 17 millones, respectivamente. Los países mencionados anteriormente se incluirán en función de la disponibilidad de a) pruebas RYR1 centralizadas con cobertura para toda la población, y/o la presencia de centros nacionales especializados en b) miopatías congénitas e hipertermia maligna (MH) con bases de datos/registros de pacientes con información para toda la población. cobertura.

Los criterios de inclusión para los pacientes son a) la presencia de (una) mutación(es) de RYR1 inequívocamente patógena, b) características clínicas de un trastorno reconocido relacionado con RYR1 (es decir, una miopatía congénita, HM o fenotipos relacionados), c) al menos un especialista revisión en uno de los centros nacionales de experiencia y d) ser residente en uno de los países participantes. Los criterios para el diagnóstico de una miopatía congénita son la presencia de características clínicas sugestivas y hallazgos de biopsia muscular de apoyo, o la presencia de hallazgos histopatológicos de apoyo en un familiar de primer grado con características clínicas similares y el mismo genotipo RYR1. Los criterios para el diagnóstico de susceptibilidad a la HM son características clínicas que sugieren hipertermia maligna (según se define mediante una puntuación de Larach diagnóstica) y/o una prueba IVCT/CHCT positiva, o un familiar con antecedentes de MH y el mismo genotipo RYR1. Los criterios de exclusión serán un diagnóstico clínico de miopatía congénita o hipertermia maligna sin ninguna de las pruebas de respaldo descritas anteriormente, o no ser residente en uno de los países participantes.

Recopilación de datos: para cada paciente, recopilaremos los siguientes datos de bases de datos/registros que ya existen en los centros participantes: edad al diagnóstico, sexo y genotipo Ryr1. También recopilaremos detalles sobre el diagnóstico específico relacionado con Ryr1, categorizado como enfermedad central central (CCD), enfermedad multimínica (MMD), miopatía centronuclear (CNM), desproporción de tipo de fibra congénita (CFTD), Síndrome King-Denborough (KDS KDS (KDS KDS (KDS KDS (KDS (KDS KDS (KDS (KDS KDS (KDS (KDS (KDS KDS (KDS (KDS ), miopatía congénita con características histopatológicas no específicas (CMNS), susceptibilidad a hipertermia maligna (MHS) y rabdomiólisis/mialgia de esfuerzo (ERM). En casos con más de un diagnóstico de trastornos relacionados con Ryr1 (por ejemplo, CCD y MH), se registrarán ambos diagnósticos. Los datos se recopilarán para todos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión observados en uno de los centros participantes durante un período de 10 años, entre el 01.01.2011 y el 31.12.20. Todos los datos se almacenarán en forma anonimizada en un servidor seguro en King's College University, Londres. Se ha discutido un Proforma de recopilación de datos estandarizado y acordado se proporcionará por separado.

Análisis estadístico y epidemiológico: las prevalencias puntuales para cada país se calcularán en función del número de pacientes vivos al 31.12.2020, en comparación con las cifras de población nacional. En los países donde hay disponible más de una base de datos/registro poblacional que captura los trastornos relacionados con RYR1, también realizaremos un enfoque de captura-recaptura de múltiples fuentes (como lo describen en detalle Deenen et al.,Neurology 2014;83:1056-59 ), un enfoque adecuado para corregir individuos sintomáticos que pueden no haber sido capturados en ninguna de las bases de datos/registros interrogados. Las tasas se calcularán en las cohortes anuales del período de observación y se expresarán por 100.000 personas por año. Se presentarán tasas para la cohorte general y subgrupos específicos, cada uno estratificado por edad y sexo. Todas las incidencias se ajustarán por edad utilizando métodos directos a la población estándar europea de 2013. Los IC del 95% se estimarán suponiendo una distribución de Poisson para el número de eventos.

ii) frecuencia de subgrupos específicos de enfermedad relacionada con Ryr1: según los datos obtenidos en i), también calcularemos la frecuencia de subgrupos específicos de trastornos relacionados con Ryr1, incluidas las diversas miopatías congénitas (CCD, MMD, CNM, CFTD,, CFTD, CMNS) e hipertermia maligna (MH). Para cada paciente, el diagnóstico clínico e histopatológico se verificará mediante la revisión de las notas clínicas y la biopsia muscular original siempre que sea posible.

iii) Correlaciones genotipo-fenotipo en trastornos relacionados con RYR1: previamente hemos publicado la serie más grande de pacientes con KDS relacionados con RYR1 hasta el momento, lo que indica que KDS es una miopatía única estrechamente relacionada con mutaciones de RYR1 asociadas a MH, pero con el modo preciso de herencia actualmente sin resolver [Dowling et al., Neuromuscul Disord 2011;21:420-427]. Posteriormente, identificamos a más de 10 pacientes adicionales con KDS relacionado con RYR1 y encontramos una asociación aparente con el punto de acceso mutacional de MH del dominio central de RYR1 (Fernández-García et al., manuscrito en preparación), una observación que debe validarse en conjuntos de datos más grandes. .

El RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup se ha informado previamente en asociación con reacciones de MH, a menudo en individuos que portan al menos una variante adicional de RYR1 [Levano et al., Hum Mutat 2008;30:590-8; Sambuughin et al., Clin Genet 2009;76:564-68]. También hemos encontrado RYR1 p.Thr4288_Ala4290dup en una cohorte de pacientes que presentaban mialgia/rabdomiólisis por esfuerzo asociada a RYR1, a menudo asociada con una capacidad atlética aparentemente mejorada [Dlamini et al. Neuromuscul Disord 2013;23:540-48], una asociación que aún no se ha explorado más a fondo.

B) Consideraciones éticas, requisitos reglamentarios y protocolo de gestión de datos:

El estudio ha recibido la aprobación del Comité de Ética de Investigación Preliminar (REC) por parte del King's College London REC Pendiendo algunas enmiendas menores (KCL Ethics Ref: LRS/DP-22/23-36029).

El administrador de datos designado para el estudio ha desarrollado un protocolo de gestión de datos. Los datos retrospectivos recopilados del Reino Unido (Guy's & St Thomas' NHS Foundation Trust, Londres, Great Ormond Street Children's Hospital, Londres y el National Malignant Hyperthermia Centre, Leeds) y los Países Bajos (Radboud University Medical Center, Nijmegen) no tener identificadores directos de pacientes o seudónimos de pacientes que permitan la reidentificación del paciente. Los datos de estos centros serán anonimizados. Los datos recopilados serán de hasta 1000 pacientes y se transferirán desde cada centro a través de un método cifrado seguro, como un correo electrónico cifrado, según el tamaño del documento que se transfiera. Se celebrará un acuerdo de intercambio de datos con cada centro que detallará los elementos de datos que se compartirán, los datos que se anonimizarán y el modo de transferencia. No habrá transferencia de datos desde el centro de estudios (Kings College London, KCL) a terceros. El estudio tendrá una duración de dos años y sus datos se conservarán y archivarán de conformidad con el Programa de retención de datos de KCL durante 10 años. A través de KCL REMAS (Sistema de aplicación de gestión de ética de la investigación), el estudio se registrará en KDPR (Registro de protección de datos del Rey) de conformidad con la Ley de protección de datos del Reino Unido de 2018.