神経性食欲不振の不安と代謝を統合するネットワーク上のランダム化比較試験 (NAMA)

方法

設計この研究は、2つの研究群を持つ単一中心の平行グループRCTとして設計されています。 参加者と健康なコントロールは、2つの武器のいずれかに個別にランダム化され、どちらも医学部EGE大学病院の摂食障害クリニックで配信されます。

一次転帰測定は、磁気共鳴画像法で観察される脳パターンであり、二次的な結果には、血液中の内分泌マーカー、心血管反応、自己報告症状の重症度、およびその後の食物消費が含まれます。

この研究は、標準的なプロトコル項目：介入試験の推奨事項（精神）に従って計画されており、両方の拡張された推奨事項を満たすために特別な注意を払って、報告試験の連結基準（配偶者）の推奨事項に従って分析および報告されます。患者による試験で報告された結果と非薬理学的試験。

プロトコルの設計と実施研究全体を通して透明性と完全性を確保するために、プロトコルからのすべての変更または逸脱が徹底的に文書化され、報告されます。 研究目標、設計、参加者の人口、サンプルサイズ、手順、または重要な管理的側面の変更を含む、プロトコルの変更には、正式なプロトコル修正が必要になります。 同様に、参加者の安全性、利益、またはリスクに潜在的に影響を与える可能性のある変更は、慎重に評価および文書化されます。 修正案は、調査チームによって審査および承認され、実施前に国家倫理審査委員会に承認のために提出されます。 さらに、関連するすべての研究要員は、研究全体でコンプライアンスと一貫性を確保するために、これらの変更を迅速に通知されます。

募集この研究は、2025年2月に参加者の募集を開始し、一次原稿の最後の測定値は2026年末までに収集されると予想されます。

採用、介入、およびデータ収集は、トルコのイズミールのEGE大学病院（人口約450万人）の医学部の専門的な摂食障害クリニックで行われます。 参加者が募集される前に、優れた臨床診療ガイドラインの実施、機能する臨床研究インフラストラクチャの確立、および研究のトレーニングを確保します。

参加者は、4つの可能な経路を通じて募集されます。（1。）これらの患者に会う医師によって、EGE大学医学部病院から患者が募集されます。 Healthy Controlsは、（2.）EGE大学のキャンパス、（3.）地元の病院、および（4.）Instagramなどのオンラインプラットフォームでの発表を通じて募集されます。

参加に同意する個人は、電話での調査に関する詳細については、調査担当者から連絡します。 その時点で、適格性の初期評価が実行されます。 さらなる適格性評価については、次の見出しをご覧ください。 電話で到達できない青少年の場合、親または法的保護者に連絡します。 潜在的に適格な参加者は、さらなる適格性の評価と書面によるインフォームドコンセントのために研究医師にスケジュールされます。

現在、摂食障害クリニックの患者であり、精神障害の診断および統計マニュアル第5版（DSM-5）と治療ナイーブによると、摂食障害クリニックの患者であり、両方とも新たに診断されている適格性の女性は適格です。 健康なコントロール参加者は、年齢、性別、および教育レベルで、参加者と一致します。

参加者の臨床診断/診断は、DSM-5の構造化された臨床インタビュー（SCID-5）によって検証/除外されます。 機器の詳細については、「適格性のためのベースライン測定」を参照してください。 他の除外基準の存在も、臨床訪問時にさらに調査されます。

除外基準は次のとおりです。（1。）参加を妨害または妨害するか、研究の結果に影響を与える可能性のある1つまたは複数の慢性病状があります（2.）ホルモンレベルまたは摂食行動に影響を与える薬の使用、（3.） AN以外の1つまたは複数の重度の精神障害（統合失調症、大うつ病性障害、双極性障害）、（4.） 現在の薬物乱用、妊娠、または妊娠の可能性（患者の場合、これらの状態は日常的なケアの一部として除外されます。 健康なコントロールの場合、客観的な検査は実施されません）、（5.）摂食症候群または摂食障害に関連する重度の合併症のリスクが高い、（6.）研究の栄養プログラムに準拠できない、（7.）食品へのアレルギー提供された食事の内容に含まれている（8.）研究またはインフォームドコンセントプロセスの理解を妨げる認知障害、（9.）MRIの禁忌（例：ペースメーカー、プロテーゼ、閉所恐怖症）、および（10）、上の血糖値を断食する血糖値を断食する6.0 mmol/l研究の朝の朝、これは一晩の断食または糖尿病前の非遵守を示しているためです。

健康なコントロールのための追加の除外基準：（1。）現在または過去の1つまたは複数の摂食障害がある。

T0での生化学的異常の予期しない発見（以下の「評価」を参照）は除外基準とは考慮されず、病状は適切な治療のために紹介されます。

この研究に参加する参加者は、概説された適格性基準に基づいて、研究臨床医によって決定されます。 不確実性の場合、主任研究者は最終決定を下します。 重要なことに、公平性を維持し、選択的な募集バイアスを避けるために、臨床医を登録することは、後の時点でランダム化が発生するため、将来の治療の割り当てに隠されます。 参加者は、研究に関する口頭および書面による情報の両方を受け取り、包含前に書面によるインフォームドコンセントを提供します。 18歳未満の参加者の場合、書面によるインフォームドコンセントも両親または法的保護者から得られます。 この研究への参加は自発的であり、参加者は否定的な結果やその後のケアに影響を与えずにいつでも撤退することがあります。 参加者は、すでに収集された個人データを撤回することもできます。

適格な参加者が募集され、同意された場合、ランダム化は、後の時点でランダム化が予定されます。 参加者は、順列ブロックを使用したコンピューターで生成された割り当てシーケンスにより、1：1の割り当て比率で2つの研究群のいずれかに個別にランダム化されます。 ブロックサイズは、2〜4の間でランダムに変化します。

ランダム化リストは、参加者の募集に関与していない別の研究者によって事前に準備されています。 封印された封筒には、参加者ごとにStudy-IDが含まれ、その個人（カロリーまたは非カロリック）に割り当てられた食事が含まれます。 参加者が研究に参加する準備ができたら、研究者は封筒を描き、翌朝の消費のためにその参加者に割り当てられた食事を準備します。

参加者は、参加する前の夕方に、診療所の開いた入院部隊に入学し、12時間の一晩を速く確保します。 翌日、彼らは指定された介入を受け取り、概説された評価を受けます。 参加者がランダム化され、研究を完了すると、一致する健康なコントロール参加者が募集されます。 健全な管理参加者の募集は、対応する参加者のランダム化の結果に覆われた研究要員によって行われます。 このアプローチにより、ANと健康なコントロール参加者の両方の割り当てが、採用研究者と評価を実施している研究者から隠されたままであることが保証されます。 健全な管理参加者は、参加者と同じ適格性評価を受け、独自の研究IDを割り当てられ、対応する参加者と同じランダム化の結果を共有します。 ただし、参加者とは異なり、健康な管理参加者は一晩で認められません。

コードは、情報の機密性と参加者の匿名性を高めるために使用され、参加者の割り当てはこれらのコードに基づいて実行されます。 n = 30人の患者とn = 30人の健康なコントロールが、プロトコルごとの参加者としての研究を完了するまで、ランダム化が継続されます。

ランダム化の結果は、割り当てられた食事を準備する個人以外の人には明らかにされません。 したがって、ランダム化ステップは、患者の登録プロセスおよび研究の他のすべてのプロセスから分離されます。 その参加者を通じて、共同競争を配信する研究要員と臨床医は参加者の割り当てにマスクされ、結果評価者と統計アナリストもそうです。

介入プロトコルランダム化結果に応じて、参加者は2つのゼリーのいずれかを消費するように求められます。どちらも栄養士によって作られ、研究要員によって作成されました。1つは400キロカロリーとカロリーフリーを含むものです。 参加者とゼリーを配る人の両方は、そのカロリー含有量を知らないでしょう。 参加者は、ゼリーを消費するために15分間与えられ、強制的にそうすることなく、消費される量が記録されます。

この研究で使用されるカロリー食品は、ゼリーパウダー、水、粉砂糖、シナモン、生inger、ウコン、レモンの皮を使用して準備されます。 混合物を作るために、100 mLのお湯を普通のゼリーパウダーに注ぎ、完全に溶解するまで攪拌します。 80グラムの粉砂糖を加え、完全に統合するまで攪拌します。 フレーバーの強化のために、シナモン、生inger、およびターメリックのそれぞれ1杯と、レモンの半分の皮とともに組み込まれます。 その後、100 mLの冷水が加えられ、混合物が徹底的に攪拌されます。 調製した混合物は、単一サービング容器に注がれ、室温で冷却され、その後2〜3時間冷蔵して固化します。

カロリーフリーの混合物は、200 mLの水、寒天味、天然甘味料、シナモン、生inger、ターメリック、レモンゼスト、レモンジュースで作られます。 これらの材料を組み合わせて、ストーブに沸騰させます。 沸騰すると、混合物は濃くなり始めるまで5分間連続的に攪拌します。 その後、熱がオフになり、混合物が15分間冷却されます。 容器に移され、3時間冷蔵されます。

両方の混合物が似たような外観と味を確保するために、成分と準備方法を慎重に選択しました。

最初の混合物（食事1）を消費してから3時間後、参加者に2回目の食事（食事2）が提供されます。 この食事には常にカロリーが含まれており、栄養的にバランスのとれた標準的なオートミール料理で構成されています。最初の食事とは明確な味がします。 参加者は、参加者のリフィード症候群などの医学的合併症のリスクを最小限に抑えるために、最大500 kcalまで自由に食べることが許可されます。 参加者は食事を完了するのに45分かかり、消費される合計量が記録されます。

食事1と食事2とは別に、水を除く口腔摂取量は、研究中に禁止されます。

プロトコルプロトコルの研究の研究の順守は、次のように定義されます。 参加者は同意を撤回し、ランダム化の時からT2データ収集の終了まで研究を中止することを選択します（2.） 参加者は、食事1で間違った種類の食事を受け取ったことが発見されました（3.） 参加者は、食事1で提供される食品の20％以下を消費します（4.） 参加者は、T0とT2のデータ収集の間の提供された食事と水以外のものを食べたり飲んだりします（5.） 参加者は、T2でMRIスキャンを拒否または受けることができません（6.） 参加者は調査スケジュールを遵守することができません。 継続的な参加を不適切にする有害事象が発生します。詳細については、以下の「有害事象とセキュリティ計画」を参照してください。

「評価」の下で詳述されているすべての結果測定は、すべての参加者から収集されます。 一次分析では、プロトコルに準拠した参加者からのすべてのデータが含まれます。 詳細については、以下の「統計的方法」セクションを参照してください。

有害事象とセキュリティ計画有害事象（AE）は、研究に関連しているかどうかに関係なく、研究中に参加者に発生する医療を必要とする望ましくない経験として定義されます。 参加者またはその親relativeによって自発的に報告されたすべてのAEは、調査員、研究要員、または臨床医によって観察され、電子症例報告書に記録されます。 AESと深刻な有害事象（SAE）の両方 - 死亡、生命を脅かす、入院を要求する、または他の重要な医学的懸念を伴うものを含む - は、主要な研究者に迅速に報告されます。 研究に潜在的に関連すると評価されているSAEは、責任ある研究者がイベントに気づいてから7日以内にプロトコルを承認した認定倫理委員会に報告されます。

以前の研究と未発表の予備データに基づいて、研究中の症状の著しい劣化は予想されていません。 ただし、安全のために、研究全体で収集された自己報告アンケートは、研究要員によってレビューされます。 食事を食べるように求められたときに患者は不安になると予想され、通常の食事関連の症状の変動は有害事象とは見なされません。 他の観察された症状または副作用の悪化は、参加者と、そして必要に応じて両親または合法的な保護者との議論で対処されます。

介入と評価は通常のヘルスケアシステムの一部として提供されるため、すべての参加者は標準的な患者怪我保険の対象となります。 外部の研究監視は、すべてのデータストレージ、取り扱い、および分析手順が倫理的ガイドライン、規制要件、品質基準、およびプロトコルに準拠していることを確認するために実行されます。

評価前後の自己報告後のスケールは、研究チームのみがアクセスできる安全なオンラインプラットフォームを介して管理されます。 これらのスケールからの仮名化されたデータおよび他のすべての評価は、通常のセキュリティバックアップを備えた安全なサーバーに保存されます。 研究中に収集された生物学的標本は、データセットが完了した後、バッチワイズ分析のために認定バイオバンクのクーラーにコード化および保存されます。 物理的な記録は、アクセスが制限されたロックされたキャビネットに保管されます。 仮名キーは、データとは別の場所に安全に保存されます。

参加者の旅費と食料、および飲料費用はカバーされ、これは約20米ドルになります。 調査の一環として予定されている予定に出席できない人は、電話または電子メールで思い出されます。 親および/または法的保護者も連絡するようになる場合があります。

適格性測定すべての参加者の医療記録を分析して、併存疾患およびその他の除外基準を特定します。 患者が利用できる生化学的結果には、脂質プロファイル（総コレステロール、HDL、LDL、トリグリセリドレベル）、血糖値、インスリンレベル、TSH、T4、FSH、LH、エストラジオール、プロラクチン、およびCRPが含まれます。 これらのパラメーターは、すべての患者で日常的にチェックされます。 除外基準を特定するための追加の血液検査は実施されず、健康なコントロールの場合、これらの血液検査は実施されません。

臨床医のインタビューは、患者の臨床的AN診断を検証し、健康的な対照参加者の併存疾患を除外するために行われます。 SCID-5は、臨床インタビューを補完するために使用され、実際に機器を適用するために使用されるよく訓練された精神科医によって行われます。 SCID-5は、精神障害を診断するための信頼できる有効なツールであり、トルコ語での心理測定特性は良いです。

サンプルボディと高さの説明の評価は、ボディマス指数の計算のためにT-1で測定されます。 同時に、参加者の社会人口学的背景は、簡単な自作アンケートを使用して評価されます。 さらに、T-1では、スクリーニングの目的とサンプルの説明のために、次の自己評価スケールが収集されます。（1。） 自閉症スペクトルスクリーニングアンケート（ASSQ）、（2.）子供のうつ病インベントリ（CDI）、（3.）小児不安スクリーニングスケール（chatö）、（4.）食事態度テスト（YTT）、および（5。 ）グローバル評価尺度（ガス）。

アウトカムメジャーアウトカム測定値は、タイムポイントT0、T1、T2、およびT3で評価され、特定のタイムポイントでのみ収集されたいくつかの測定値があります。 各結果測定の詳細は、それぞれのサブヘディングの下で​​提供され、表1に要約されています。 参加者がスケジュールされたデータ収集のタイムポイントを逃した場合、次の手順を順番に取得します。（1）実行可能かつ意味のある場合、問題が特定されるとすぐにデータが収集されます。 （2）そうでない場合、データポイントは欠落していると記録される場合があり、参加者は研究を続けます。または（3）参加者が研究に関連しなくなったとみなされた場合、それらはさらなるフォローアップおよびプロトコルごとの分析から除外されます。

T0、T1、T2、およびT3の心理測定評価での自己報告は、視覚アナログスケール（VAS）で実行されます。 次の質問は、適切なタイムポイントで使用されます。（1。）食事を消費することはどれほど心配ですか？ 応答オプション：不安はありません - 私は非常に不安を感じます（2.）なじみのない食べ物を食べることを心配する頻度はどれくらいですか？ 応答オプション：私は不安を感じません - 私は非常に不安を感じます、（3.） あなたはどれほど空腹を感じますか？ 応答オプション：私は満腹感を感じます - 私はとても空腹を感じます。 （4.） 食事を消費することで体重を増やす可能性についてどれほど心配していますか？ 回答オプション：不安はありません - 私は非常に不安を感じます、（5.） 肥満になることをどれだけ恐れますか？ 応答オプション：私は恐れません - 私はたくさん恐れています、（6.）。 肥満になるという考えはあなたの食習慣にどれほど影響を与えますか？ 応答オプション：それはまったく影響しません - それは多くに影響します、（7.） あなたはどのくらい太りすぎですか？ 応答オプション：私は非常に薄く感じます - 私は非常に太りすぎです。

T0およびT2の血液サンプルでの血液サンプリングは、すべての参加者から収集されます。 T0では、参加者の空腹時グルコースが測定されます。 T0で採取された血液サンプルのニューロ内分泌測定には、グレリン、オベスタチン、ペプチドYY（PYY）、レプチン、およびコルチゾールホルモンが含まれます。 これらの分析は、利用可能なキットを使用して実施されます。 T2では、同じ神経内分泌パラメーターが血液で分析されます。

心血管反応を評価するための血圧と脈拍は、T0とT2の自動血圧モニターとパルスオキシメーター（SUN Tech Medical、オックスフォードシャー、イギリス、SUN Tech Medical）を使用して実行されます。

磁気共鳴イメージング安静状態のMRIスキャンは、T0およびT2で実行されます。 MRI検査は、12チャンネルヘッドコイルを備えた3.0 Tesla MRIスキャナー（Siemens Magnetom Verio、Numaris/4、Syngo MR B17、Erlangen、Erlangen）を使用して実施されます。 まず、構造画像は、軸方向のTSE T2強調、冠状3Dスペースの才能、および3D-mprageシーケンスで取得されます。 構造画像は、現場での放射線科医によってレビューされ、潜在的な参加者を不適格にする脳の異常または病理を特定します（たとえば、構造的異常、病変）。 病理学的所見が検出されない場合、イメージングは​​fMRIシーケンスで続きます。 参加者が目を開いて画面上の固定クロスを見ている9分間の休憩状態fMRIを含みます。

食事1および食事2食の消費は、結果とは厳密には考えられていませんが、食事1で消費される混合物（グラム内）の量が記録され、分析に対照除去剤として含まれます。 食事2で消費される食品の量は、食事の前後にプレートを計量することによって記録されます。

統計的方法分析計画分析は、データ収集が完了すると実施されます。 暫定分析は実行されません。 当初、データの品質と完全性が評価されます。 利用可能な場合、個人の元のデータファイルからの情報を使用して欠損値が入力されます。 データセットは、外れ値と矛盾について検査されます。 カテゴリ変数の場合、定義されたカテゴリ外の応答は欠落しているとコード化されます。 連続変数の場合、許容範囲外の値も欠落しているとコード化されます。

分析は、SPSS統計の最新バージョン（IBM Corp.、Armonk、NY、USA）、R（R-Coreチーム、ウィーン、オーストリア）、または同等の統計ソフトウェアを使用して、調査員と生物統計学者によって実行されます。 fMRIデータの分析には、以下に説明する追加のソフトウェアツールが使用されます。 データアナリストは、参加者の割り当てに盲目にされます。 有意性テストは両側になり、統計的不確実性は95％の信頼区間として報告されます。 すべてのテストは、0.05の有意水準で実施されます。

記述統計のベースラインデータと記述統計は、配偶者のガイドラインに従って標準的な測定を使用して報告され、含まれる参加者のベースライン特性は、ランダム化グループごとに、ベースラインテーブルのステータスが報告されます。 次のベースライン特性が報告されます：年齢（年）、サブタイプ（カテゴリ別）併存疾患（％はい、診断カテゴリによる％はい）、喫煙（％はい、頻度）、出生国（％七面鳥、％第一世代移民、％トルコ以外で生まれた少なくとも1人の親が生まれた第二世代の移民）。 すべての参加者は女性のセックスのものであるため、セックスは報告されません。

患者のフロー図参加者の流れは、配偶者の推奨に従ってフロー図に示されます。

機能的な神経画像データの統計分析の一次分析MATLABおよび統計的パラメトリックマッピング（SPM12）ソフトウェアを使用して、脳の活動パターンとグループ間の違いを評価します。 CONN Toolboxを使用して接続分析が実行され、異なる脳領域とネットワーク間の関係を調べます。 ニューロイメージングデータは、最初に前処理を受けて、データがさらなる統計分析に適していることを確認します。

実行される前処理手順には、簡単に（1.）再編成：これは、参加者の頭の動きを修正するプロセスです。 、（3.）CoreGistration：解剖学的および機能的画像は、活性化の解剖学的位置を決定するためにオーバーレイされます（4.）空間正規化：このプロセスは、解剖学的MRI画像を正規化することにより、個々の脳形状を説明します。 モントリオール神経研究所（MNI）によって開発されたテンプレートが使用され、（5.）スムージング：これは画質を向上させるために使用され、3Dガウスカーネル（FWHM = 8mm）を使用して実行されます。

前処理手順の後、すべての参加者のデータが一般的なハーバードフォード皮質アトラススペースに登録されます。 参加者およびグループレベルの回帰分析は、このATLASスペースで実行されます。 機能的接続性分析は、前島、背部前帯状皮質、側頭腹部接合部（TPJ）、および視床下部を含む、Salienceネットワーク（SN）のコンポーネントの領域間で実行されます。 これら4つの領域によって形成されたネットワークのトポロジの変化は、互いに機能的な接続性に加えて、グラフ理論を使用して分析されます。 カロリー/非カロリー摂取の前後のこれらの領域の接続機能の変化は、ノードとグローバルの両方のメトリックを使用して評価されます。 得られた重要な結果は、参加者スペースに戻されたマスクを使用して再計算されます。 回帰分析のベータ値は、誤検出率のタイプ1エラーに対して制御され、それに応じて報告されます。

回帰分析の独立変数には、（1.）食事の種類（カロリーまたは非カロリー性）、（2.）ステータス（または健康なコントロール）、（3.）サブタイプ（制限またはブリミックタイプ）が含まれます。 （4.）ボディマス指数、および（5.）病気の期間。

二次分析二次的な結果変数は、一次分析で使用される同様の回帰モデルを使用してモデル化されます。 これらのモデルでは、2つ以上の時点で測定される変数を分析する際に、時間（T0/T1/T2）と時間相互作用による割り当てが固定効果として含まれます。 追加のパラメトリックテストは、それらの仮定が満たされている限り実行されます。 データの種類に応じて、以下の統計的方法が使用されます：独立したt検定、ピアソンR、およびANOVA。 必要に応じて、対応するノンパラメトリックな代替品が使用されます。

用量反応分析では、食事1で消費された混合物の量について、以前に指定された回帰モデルを制御することにより、追加の用量反応分析が実行されます。

サンプルサイズの計算線形回帰（2つの独立したグループ）のt検定に対してG*パワーソフトウェアを使用して電力計算を実行し、グループごとに27人の参加者が十分であると判断しました。 潜在的なドロップアウトまたは予期せぬ問題を説明するために、堅牢な統計分析を確保するために、各グループに対して30人の参加者が募集されます。