Рандомизированное контролируемое исследование сетей, интегрирующая тревогу и метаболизм в нервной анорексии (NAMA)

Методы

Дизайн. Исследование разработано как одноцентровое, параллельное групповое РКИ с двумя учебными руками: (1) потребление калории в еде-1 и (2) отсутствие потребления калории в еде-1. Участники и здоровые контрольные группы индивидуально рандомизированы на одну из двух рук, оба поставляются в клинике расстройства пищевого поведения Университетской больницы EGE, Медицинский факультет.

Первичным результатом является схема мозга, наблюдаемые при магнитно-резонансной томографии, а вторичные результаты включают эндокринные маркеры в крови, сердечно-сосудистые реакции, самооценку тяжести симптомов и последующее потребление пищи.

Исследование запланировано в соответствии со стандартными элементами протокола: рекомендации для интервенционных испытаний (SPIRI) и будут проанализированы и сообщаются в соответствии с рекомендациями в консолидированных стандартах отчетных испытаний (CONSORT) с особой осторожностью для удовлетворения расширенных рекомендаций для обоих Испытания с пациентом сообщили о результатах и ​​нефармакологических испытаниях.

Протокол Протокол и поведение Для обеспечения прозрачности и целостности на протяжении всего исследования все изменения или отклонения от протокола будут полностью задокументированы и сообщаются. Любые модификации протокола, включая изменения в целях изучения, дизайна, популяции участников, размера выборки, процедур или значительных административных аспектов, потребуют формальной поправки к протоколу. Аналогичным образом, любые изменения, которые потенциально могут повлиять на безопасность, выгоды или риски участников, будут тщательно оценены и задокументированы. Предлагаемые поправки будут рассмотрены и утверждены исследовательской группой и представлены для одобрения Национальному совету по этическому рассмотрению до реализации. Кроме того, весь соответствующий персонал исследования будет незамедлительно информирован об этих изменениях для обеспечения соответствия и согласованности в исследовании.

Набор. Исследование начнет набирать участников в феврале 2025 года, и ожидается, что последние измерения для первичной рукописи будут собраны к концу 2026 года.

Набор персонала, вмешательства и сбор данных будут проводиться в специализированной клинике медицины факультета медицинского факультета в Университетской больнице EGE в Измире (население приблизительно 4,5 миллиона), Турция. Прежде чем набрать участники, мы обеспечим реализацию хороших руководящих принципов клинической практики, создание функционирующей инфраструктуры клинических исследований и обучения исследования.

Участники будут набраны через четыре возможных путях: (1.) пациенты будут набраны из больницы медицинского факультета Университета EGE, врачами, встречающимися с этими пациентами. Здоровые средства контроля будут набраны через (2.) объявления в университетских городках EGE, (3.) местные больницы и (4.) онлайн -платформы, такие как Instagram.

Учениками, которые согласны с участием, свяжутся со стороны учебного персонала для получения дополнительной информации об исследовании по телефону. В то время будет проведена первоначальная оценка для права на участие. Для дальнейших оценки приемлемости, пожалуйста, смотрите следующий заголовок. С подростками, с которыми нельзя связаться по телефону, с родителями или законными опекунами свяжутся. Потенциально приемлемые участники будут назначены врачу для исследования для дальнейшей оценки приемлемости и письменного информированного согласия.

Чувство женщин в возрасте 13-18 лет, которые в настоящее время являются пациентами в клинике расстройства пищевого поведения, и оба в недавно диагностировали по диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам 5-е издание (DSM-5), а на наивное лечение. Участники здорового контроля будут сопоставлены на уровне возраста, пола и образования с участниками.

Клинический диагноз/диагнозы для участников будут подтверждены/исключены структурированным клиническим интервью для DSM-5 (SCID-5). Пожалуйста, смотрите «Базовые меры для получения права» для получения подробностей инструмента. Присутствие других критериев исключения также будет дополнительно изучено при клиническом визите.

Критериями исключения являются: (1.) наличие одного или нескольких хронических заболеваний, которые могут мешать или препятствовать участию или повлиять на результаты исследования, (2.) использование лекарств, которые влияют на уровень гормонов или пищевое поведение, (3.) Наличие одного или нескольких тяжелых психических расстройств, отличных от (например, шизофрении, серьезного депрессивного расстройства, биполярного расстройства), (4.) Текущее злоупотребление наркотиками, беременность или потенциальная беременность (для пациентов эти состояния исключаются в рамках обычного ухода. Для здоровых контролей не будет выполнено объективное тестирование), (5.) Высокий риск переработки синдрома или тяжелые осложнения, связанные с расстройствами пищевого поведения, (6.) Невозможность соблюдать программу питания исследования, (7.) аллергия на пищевые Включено в предоставленное содержание пищи, (8.) когнитивные нарушения, предотвращающие понимание исследования или процесса информированного согласия, (9.) Противопоказаниям МРТ (например, кардио 6,0 ммоль/л в утро исследования, так как это указывает на не соответствие ночевому посту или додиабет.

Дополнительный критерий исключения для здоровых контролей: (1.) наличие одного или нескольких расстройств пищевого поведения, тока или прошлого.

Неожиданные результаты биохимических аномалий в T0 (см. «Оценки» ниже) не будут считаться критериями исключения, а для соответствующего лечения будут направлены условия медицинского обслуживания.

Включение участника в исследование будет определена клиницистом -исследованием на основе изложенных критериев приемлемости. В случаях неопределенности главный следователь примет окончательное решение. Важно отметить, что для поддержания беспристрастности и избежать предвзятости селективного рекрутирования, зарегистрированные клиницисты будут замаскированы для будущих распределений лечения, так как рандомизация будет происходить в более поздний момент времени. Участники получат как устную, так и письменную информацию об исследовании и предоставит письменное информированное согласие до включения. Для участников в возрасте до 18 лет письменное информированное согласие также будет получено от родителей или законных опекунов. Участие в исследовании является добровольным, и участники могут уйти в любое время без каких -либо негативных последствий или повлиять на последующую помощь. Участники также могут выбрать любые уже собранные личные данные.

Рандомизация. Когда был набран подходящий участник и согласился, они будут назначены для рандомизации в более позднюю момента. Участники будут индивидуально рандомизированы на одну из двух рук исследования с соотношением распределения 1: 1, посредством компьютерной последовательности распределения с использованием перестроенных блоков. Размеры блоков будут варьироваться случайным образом от двух до четырех.

Списки рандомизации будут предварительно подготовлены отдельным исследователем, который не участвует в наборе участников. Запечатанные конверты будут содержать идентификатор исследования для каждого участника и еду, назначенную этому человеку (калорий или некалорический). Когда участник будет готов войти в исследование, исследователь нарисован бы на конверте и подготовит назначенную еду для этого участника вечером для потребления на следующее утро.

Участники с AN будут допущены в открытое стационарное отделение клиники вечером перед участием в обучении, чтобы обеспечить 12-часовую в течение ночи. На следующий день они получат указанные вмешательства и пройдут изложенные оценки. После того, как участник был рандомизирован и завершен исследование, будет набран соответствующий здоровый участник контроля. Набор здоровых участников контроля будет проводиться сотрудниками исследования, которые замаскируют результаты рандомизации соответствующего участника. Этот подход гарантирует, что распределение как AN, так и здоровых участников контроля остается скрытым от найма исследователей и тех, кто проводит оценки. Участники здорового контроля будут проходить те же оценки приемлемости, что и участники, назначат свой собственный идентификатор исследования и разделять тот же результат рандомизации, что и их соответствующий участник. Однако, в отличие от участников, здоровые участники контроля не будут приняты в одночасье.

Коды будут использоваться для повышения информационной конфиденциальности и анонимности участников, а распределение участников будет выполняться на основе этих кодов. Рандомизация будет продолжаться до тех пор, пока N = 30 An-Patients и N = 30 здоровых контролей не завершит исследование в качестве участников протокола.

Результаты рандомизации не будут раскрыты никому, кроме человека, готовив назначенную еду. Таким образом, этап рандомизации будет отделен от процесса регистрации пациента и всех других процессов исследования. Благодаря этим участникам персонал исследования и клиницисты, доставляющие любые совместные преобладания, будут замаскированы до распределения участников, и поэтому будут оценщики результатов и статистических аналитиков.

Протокол вмешательства в зависимости от их результатов рандомизации, участникам будет предложено потреблять одну из двух желе, составленных диетологом и подготовленным сотрудниками исследования: один, содержащий 400 килокалорий, а другая без калорий. И участники, и человек, раздавал желе, не знают о своем калорийном содержании. Участникам будет дано 15 минут, чтобы потреблять желе, не заставляя их сделать, и потребляемая сумма будет записана.

Калорийная пища, используемая в исследовании, будет приготовлена ​​с использованием желе, воды, сахарной пудры, корицы, имбиря, куркумы и цедры лимона. Чтобы сделать смесь, 100 мл горячей воды будет вылить на простую желе и перемешиваться до полного растворения. Затем будут добавлены восемьдесят граммов сахарного пудры и перемешиваться до полной интеграции. Для улучшения вкуса будет включена по 1 чайной ложке корицы, имбиря и куркумы, а также цедры половины лимона. После этого будет добавлено 100 мл холодной воды, и смесь будет тщательно перемешиваться. Приготовленная смесь будет вылить в однопространенные контейнеры, позволить остыть при комнатной температуре, а затем охлаждается в течение 2-3 часов для затвердевания.

Смесь без калорий будет изготовлена ​​из воды 200 мл, агар-агара, натурального подсластителя, корицы, имбиря, куркумы, цедры лимона и лимонного сока. Эти ингредиенты будут объединены и доведены до кипения на плите. После кипячения смесь будет непрерывно перемешивать в течение 5 минут, пока не начнет загустеть. Затем огонь будет выключен, а смесь будет остыть в течение 15 минут. Он будет перенесен в контейнеры и охлаждается на 3 часа, чтобы установить.

Ингредиенты и методы приготовления были тщательно выбраны для того, чтобы обе смеси были похожими внешним видом и вкусом.

Через три часа после употребления первой смеси (Meal-1) участникам будет предлагаться вторая еда (еда-2). Эта еда всегда будет содержать калории и состоит из сбалансированного питательного овсяного блюда с отчетливым вкусом от первого приема пищи. Участникам будет разрешено свободно есть, до 500 ккал, чтобы минимизировать риск медицинских осложнений, таких как синдром переработки у участников с AN. Участники будут иметь 45 минут для завершения еды, и будет зарегистрировано общее количество потребляемого количества.

Помимо еды-1 и еды-2, любое потребление полости рта, кроме воды, будет запрещено во время исследования.

Приверженность протоколу протокола изучения. Необеспечение определяется как: (1.) Участник снимает свое согласие, решив прекратить исследование с момента рандомизации до конца сбора данных T2 (2.) Участник обнаружил, что получил неправильный тип еды в еде-1 (3.) Участник потребляет ≤ 20 % пищи, предоставленной в еде-1, (4.) Участник ест или пьет что -нибудь, кроме предоставленного блюда и воды между сбором данных T0 и T2, (5.) Участник отказывается или не может пройти МРТ-сканирование на T2, (6.) Участник не может придерживаться графика обучения и (7.) Происходит неблагоприятное событие, которое делает дальнейшее участие неуместным, пожалуйста, см. «Неблагоприятные события и план безопасности» ниже для получения подробной информации.

Все показатели результатов, подробно описанные в «оценках», будут собираться у всех участников. Для первичного анализа будут включены все данные участников, придерживающихся протокола. Подробности см. В разделе «Статистические методы» ниже.

Неблагоприятные события и план побочных эффектов безопасности (AES) определяются как любой нежелательный опыт, требующий здравоохранения, которое происходит с участником во время исследования, независимо от того, связаны ли они с исследованием или нет. Все AES спонтанно сообщили участники или их родственники или наблюдаемые исследователями, персоналом исследования или клиницистами, будут задокументированы в форме электронного отчета о случаях. Как AES, так и серьезные побочные эффекты (SAE), в том числе те, которые приводят к смерти, будучи опасным для жизни, требуют госпитализации или привлечения других значительных медицинских проблем, будут незамедлительно сообщены главному исследователю. SAE, которые оцениваются как потенциально связанные с исследованием, будут сообщены Аккредитованному комитету по этике, который одобрил протокол в течение семи дней после того, как ответственный исследователь стал осведомленным об этом событии.

Основываясь на предыдущих исследованиях и неопубликованных предварительных данных, значительное ухудшение симптомов во время исследования не ожидается. Однако в целях безопасности анкеты самоотчетов, собранные на протяжении всего исследования, будут рассмотрены исследовательским персоналом. Ожидается, что пациенты будут беспокоиться, когда попросят съесть еду, и регулярные колебания симптомов, связанные с применением пищи, не будут рассматриваться как побочные эффекты. Любое другое наблюдаемое ухудшение симптомов или побочных реакций будет рассмотрено при обсуждении с участником и, когда это необходимо, их родители или законные опекуны.

Поскольку вмешательства и оценки предоставляются в рамках обычной системы здравоохранения, все участники покрываются стандартным страхованием травм пациента. Мониторинг внешнего исследования будет выполнен для обеспечения того, чтобы все процедуры хранения данных, обработка и анализа соответствовали этическим руководствам, нормативным требованиям, стандартам качества и протоколу.

Оценки до- и пост-тела самоотчетов будут управляться через безопасную онлайн-платформу, доступную только для исследовательской группы. Псевдонимные данные из этих шкал, а также все другие оценки будут храниться на безопасном сервере с регулярными резервными копиями безопасности. Биологические образцы, собранные в ходе исследования, будут кодированы и хранятся в кулерах в сертифицированном биобанке для пакетного анализа после завершения набора данных. Физические записи будут храниться в заблокированных шкафах с ограниченным доступом. Ключ псевдонимизации будет надежно храниться в месте, которое разделено на данные.

Участники путешествуют по эксплуатации и продовольствиям, а также будут покрыты расходы на напитки, и это составляет приблизительно 20 долларов США. Те, кто не посещают запланированные встречи в рамках исследования, будут напоминать по телефону или электронной почте. Родители и/или законные опекуны также могут связаться.

Измерения приемлемости Медицинские записи всех участников будут проанализированы для выявления сопутствующих заболеваний и других критериев исключения. Биохимические результаты, которые будут доступны для пациентов с пациентами, включают липидный профиль (общий уровень холестерина, уровень ЛПВП, ЛПНП и триглицериды), уровень глюкозы в крови, уровень инсулина, TSH, T4, FSH, LH, эстрадиол, пролактин и CRP. Эти параметры обычно проверяются на всех пациентах. Никаких дополнительных анализов крови не будут выполнены для выявления критериев исключения, и для здоровых контролей эти анализы крови не будут выполнены.

Интервью с клиницистом будут проведены для проверки клинического диагноза у пациентов и исключить любую сопутствующую патологию у участников и здоровых контрольных. SCID-5 будет использоваться для дополнения клинического интервью, и он будет выполнен хорошо обученным психиатром, используемым для применения инструмента на практике. SCID-5 является надежным и достоверным инструментом для диагностики психических расстройств, и его психометрические свойства на турецком языке хороши.

Оценки для описания взвешивания и высоты образца будут измерены при Т-1 для расчета индекса массы тела. В то же время социально-демографический опыт участников будет оцениваться с помощью краткой самодельной анкеты. Кроме того, при Т-1 следующие шкалы самооценки будут собираться для целей скрининга и описания образца: (1.) Анкета скрининга аутистического спектра (ASSQ), (2.) Инвентаризация депрессии детей (CDI), (3.) Шкала скрининга тревожности в детстве (çatö), (4.) Тест на питание (YTT) и (5. ) Глобальная шкала оценки (газ).

Измерения результата результатов оценки будут оцениваться в моменты времени T0, T1, T2 и T3, причем некоторые меры были собраны только в конкретные моменты времени. Подробная информация об этом для каждой меры результата представлена ​​в соответствии с их соответствующими подзаголовками и суммирована в таблице 1. Если участник пропустит запланированный момент времени сбора данных, будут предприняты следующие шаги: (1), если выполнять и значимые, данные будут собраны, как только проблема будет идентифицирована; (2) Если нет, то точка данных может быть записана как отсутствующая, и участник будет продолжаться в исследовании; или (3) если участник считается больше не актуальным для исследования, они будут исключены из дальнейшего последующего и анализа протокола.

Самоотчеты в психометрических оценках T0, T1, T2 и T3 будут проводиться на визуальных аналоговых шкалах (VAS). Следующие вопросы будут использоваться на соответствующие моменты времени: (1.) Насколько вы беспокоитесь о употреблении еды? Варианты ответа: я не испытываю беспокойства - я чувствую очень беспокойство, (2.) Как часто вы испытываете беспокойство по поводу употребления незнакомых пищи? Варианты ответа: я не испытываю беспокойства - я чувствую очень беспокойство, (3.) Насколько голодным вы себя чувствуете? Варианты ответа: я чувствую себя полным - я чувствую себя очень голодным. (4.) Насколько вы беспокоитесь о возможности набрать вес от употребления еды? Варианты ответа: я не чувствую беспокойства - я чувствую очень беспокойство, (5.) Насколько вы боитесь ожирения? Варианты ответа: я не боюсь - я очень боюсь, (6.). Насколько мысль о том, чтобы стать ожирением, влияет на ваши привычки в еде? Варианты ответа: это вообще не влияет - это сильно влияет (7.) Насколько вы чувствуете лишний вес? Варианты ответа: я чувствую себя очень тонким - я чувствую себя очень лишним весом.

Отбор проб крови в образцах крови T0 и T2 будет собираться у всех участников. На стадии T0 глюкоза натощак будет измерена. Нейроэндокринные измерения на образцах крови, взятых при T0, будут включать грелин, оббитатин, пептид YY (PYY), лептин и кортизольные гормоны. Эти анализы будут проводиться с использованием доступных наборов. В T2 те же нейроэндокринные параметры будут анализироваться в крови.

Гровение и пульс для оценки сердечно -сосудистых реакций артериальное давление и измерения сердечных сокращений будут выполняться с использованием автоматического монитора артериального давления и пульсового оксиметра (как Sun Tech Medical, Oxfordshire, Angland) на T0 и T2.

МРТ-сканы с магнитно-резонансным визуализацией будут выполняться на T0 и T2. МРТ-экзамены будут проводиться с использованием 3,0 МРТ-сканера Tesla (Siemens Magnetom Verio, Numaris/4, Syngo MR B17, Erlangen, Германия), оборудованная 12-канальной головной катушкой. Во-первых, структурные изображения будут получены с осевым TSE T2-взвешенным, корональным 3D-пространством и 3D-MPRAGE. Структурные изображения будут рассмотрены рентгенологом на месте для выявления любых аномалий или патологий головного мозга, которые сделают потенциального участника неприемлемым (например, структурные аномалии, поражения). Если патологические результаты не обнаружены, визуализация будет продолжаться с последовательности МРТ. В том числе 9 минут FMRI в состоянии покоя, где участники будут держать глаза открытыми и смотрят на крест фиксации на экране.

Потребление продуктов питания-1 и еды-2, хотя и не рассматривается в результате, количество смеси (в граммах), потребляемой в еде-1, будет зарегистрировано и включено в качестве контрольной переменной в анализ. Количество продуктов, потребляемой в еде-2, также будет записано, взвешивая тарелку до и после еды.

Анализ анализа статистических методов будет проводиться после завершения сбора данных. Промежуточный анализ не будет выполнен. Первоначально качество и полнота данных будут оцениваться. Если доступно, отсутствующие значения будут введены с использованием информации из исходного файла данных. Набор данных будет рассмотрен на наличие выбросов и несоответствий. Для категориальных переменных любые ответы за пределами определенных категорий будут закодироваться как отсутствующие. Для непрерывных переменных значения вне приемлемых диапазонов также будут закодироваться как отсутствующие.

Анализ будет проводиться следователями и биостатистиком, использующим последнюю версию статистики SPSS (IBM Corp., Armonk, NY, USA), R (R-Core Team, Вена, Австрия) или эквивалентное статистическое программное обеспечение. Для анализа данных FMRI будет использоваться дополнительные программные инструменты, описанные ниже. Аналитики данных будут слепы к распределению участников. Тестирование значимости будет двусторонним, а статистическая неопределенность будет представлена ​​как 95% доверительные интервалы. Все тесты будут проводиться с уровнем значимости 0,05.

Описательные статистические данные Базовые данные и описательная статистика будут сообщены с использованием стандартных мер в соответствии с руководящими принципами Консорта, и базовые характеристики включенных участников будут сообщать о группе рандомизации, а статус в базовой таблице. Сообщается о следующих базовых характеристиках: возраст (годы), подтип (по категориям) сопутствующая патологию (% да, по диагностическим категориям), курение (% да, частота), страна рождения (% Турция,% первого поколения и%. Иммигрант второго поколения с по крайней мере одним родителем, родившимся за пределами Турции). Секс не будет сообщать, так как все участники будут иметь женский пол.

Диаграмма потока пациента Поток участников будет проиллюстрирован на схеме потока в соответствии с рекомендациями.

Первичный анализ статистического анализа функциональных данных нейровизуализации Мы будем использовать программное обеспечение MATLAB и статистическое параметрическое картирование (SPM12) для оценки моделей и различий в мозге между группами. Анализ подключения будет выполнен с использованием инструментального ящика CONN для изучения взаимосвязи между различными областями мозга и сетями. Данные нейровизуализации сначала пройдут предварительную обработку, чтобы гарантировать, что данные подходят для дальнейшего статистического анализа.

Шаги предварительной обработки, которые будут выполнены, включают, кратко, (1.) Пересмотр: это процесс исправления движения головы участников, (2.) коррекция времени срезов: это включает в себя исправление для функциональных различий между срезами, полученными каждые 3 секунды , (3.) Coregistration: Анатомические и функциональные изображения наложены для определения анатомического расположения активации, (4.) Пространственная нормализация: этот процесс объясняет отдельные формы мозга путем нормализации анатомических изображений МРТ. Будет использован шаблон, разработанный Монреальским неврологическим институтом (MNI), и (5.) сглаживание: это используется для улучшения качества изображения и будет выполняться с использованием 3D Гауссового ядра (FWHM = 8 мм).

После шагов предварительной обработки данные всех участников будут зарегистрированы в общем пространстве Атласа Гарвард-Оксфорда. Анализ регрессии участника и группового уровня будет проведен в этом пространстве Атласа. Между областями компонентов сети значимости (SN) будет проведен функциональный анализ связности, включая переднюю инсулу, дорсальную переднюю поясную кору, висопориканское соединение (TPJ) и гипоталамус. Изменения в топологии сетей, сформированных этими четырьмя регионами, в дополнение к их функциональной связности друг с другом, будут проанализированы с использованием теории графов. Изменения в функциях подключения этих областей до и после калорийного/некалорического потребления будут оцениваться с использованием как узловых, так и глобальных показателей. Полученные результаты будут пересматриваться с использованием масок, передаваемых обратно в пространство участников. Бета-значения регрессионного анализа будут контролироваться для ошибок типа 1 с уровнем ложного обнаружения и соответственно сообщаются.

Независимые переменные регрессионного анализа будут включать (1.) тип типа приема пищи (калорий или некалорический), (2.) статус (an или здоровый контроль), (3.) подтип (ограничительный или булимичный тип), тип), (4.) Индекс массы тела и (5.) продолжительность болезни.

Вторичный анализ вторичных переменных результатов будет моделирована с использованием аналогичных регрессионных моделей, используемых в первичном анализе. В этих моделях время (T0/T1/T2) и распределение по времени взаимодействия будут включены в виде фиксированных эффектов при анализе переменных, которые измеряются при более чем двух времени. Дополнительные параметрические тесты будут выполняться до тех пор, пока допущения для них будут выполнены. В зависимости от типа данных будут использоваться следующие статистические методы: Независимый T-критерий, Pearson R и ANOVA. При необходимости будут использоваться соответствующие непараметрические альтернативы.

Анализ доза-ответа дополнительный анализ доза-ответа будет проведен путем контроля ранее указанных регрессионных моделей для количества смеси, потребляемой в еде-1.

Расчет размера выборки. Расчет мощности был выполнен с использованием программного обеспечения G*Power для T-теста с линейной регрессией (две независимые группы), определяя, что 27 участников на группу будут достаточными. Чтобы учесть потенциальные отсевы или непредвиденные проблемы, 30 участников будут набраны для каждой группы для обеспечения надежного статистического анализа.