HEM-ISMART E：Capivasertib + Venetoclax + Dexamethasoneは、再発または耐衝撃性の血液悪性腫瘍を伴う小児患者におけるデキサメタゾン (HEM-iSMART E)

包含基準：

1. 最初の診断時の2歳以上および18歳以下の子供は、包含時に21歳未満
2. パフォーマンスステータス：Karnofskyパフォーマンスステータス（患者の16歳以上）またはLansky Playスコア（患者の場合は16歳以下）≥50％（付録I）。
3. 地元、地域、または全国のガイドラインによると、研究特定のスクリーニング手順が実施される前に、親/法定代理人、患者、および年齢に応じた同意からの書面によるインフォームドコンセントが行われます。
4. すべての経口薬の場合、患者は錠剤を快適に飲み込むことができなければなりません（AAFが利用可能なものを除き、経常腹部または胃somy栄養チューブ投与は、示されている場合にのみ許可されます）。
5. 患者は、この試験に最初に含める前に、再発性または難治性疾患の高度な分子プロファイリングとフローシストメトリー分析を行っていたに違いありません（必要な分子診断の詳細な説明については、マスタープロトコルのセクション9.1を参照）。 薬物反応プロファイリングとメチル化を強くお勧めしますが、必須ではありません。 診断時に進行した分子プロファイリングの患者は、スポンサーとの議論の後に含まれることがあります。
6. 試験の第II相部分では、適格な患者の30％が次のようにPI3K/AKT/mTOR経路の変化を示さなければなりません：PI3K（PIK3CA、PIK3CB、PIK3R1を含む）、AKTおよびPTENの損失。
7. 脊髄圧縮の患者は、試験に登録する前に臨床的に安定しているとみなされるべきです。
8. 適切な器官機能：

腎および肝機能（C1D1の48時間以内に評価）：

• 血清クレアチニン≤1.5x年齢または計算されたクレアチニンクリアランスの正常（ULN）の上限（ULN）シュワルツ式または放射性同位体糸球体ろ過率≥60mL/min/1.73 M2。
• 直接ビリルビン≤2x ULN（ギルバート症候群の患者の場合は3.0×ULN）。
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/血清グルタミンピルビックトランスアミナーゼ（SGPT）≤5X ULN;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/血清グルタミン性オキサロ酢酸トランスアミナーゼ/SGOT≤5X ULN。

心機能：

• エコー造影によって決定されるように、ベースラインでは、短縮画分（SF）> 29％（3歳未満の子供で35％> 35％）および/または左心室駆出率（LVEF）≥50％。
• 年齢層に従ってスクリーニングで行われた3回のECGから得られた平均休憩QTCF延長の欠如：（QTCF> 440MSECの12歳未満）（12歳以上）（QTCF> 450MSEC）、フライキア補正[QTCF式]）

除外基準：

1. 出産可能性の雌における妊娠または陽性妊娠検査（尿または血清）。 妊娠検査は、C1D1の7日前に実施する必要があります。
2. 試験参加中および女性の研究介入終了後30日後、男性の16週間後まで、CTFG HMA 2020（付録II）で定義されているように、非常に効果的な避妊法（Pearl Index <1）を使用する意思のない出産の可能性の性的に活発な参加者。
3. 母乳育児。
4. 別の主要な悪性腫瘍の歴史。
5. 経口薬物の薬物吸収（潰瘍性疾患、制御されていない吐き気、嘔吐、下痢、または腹腔吸収症候群）の薬物吸収を大幅に変化させる可能性のある消化管（GI）機能またはGI疾患の障害。
6. 腫瘍が既知の突然変異を提示した患者は、静脈鎖に対する耐性を付与します（例： venetoclax結合部位（Gly101val変異、Phe104Leu/Cys変異）およびCapivasertib（例えば。 TSC1、TSC2、およびSTK11の変異）。
7. 研究薬に対する即時または遅延の過敏症反応または特異性、またはコルチコイドを含む彼らの参加を禁じている研究治療または励起物に化学的に関連する薬物に対する既知の既知のまたは遅れた過敏症を持っている。
8. 既知の活性ウイルス性肝炎または既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染またはその他の制御されていない感染症。
9. 調査員の裁量でプロトコルに従って治療を許可しない重度の併用疾患。
10. 被験者は、研究手順に従うことを望まない、または遵守することができない。
11. CapivasertibとVenetoclaxによる組み合わせによる以前の治療法（以前に代替組み合わせでvenetoclaxを受けた患者は、このサブプロトコルの対象となります。 以前にCapivasertibで治療された患者は資格がありません）。
12. 禁止された薬またはハーブの準備の現在の使用または研究中にこれらの薬のいずれかが必要です。 詳細については、セクション7、付録IIIを参照してください。 一般に、研究治療の最初の投与の2週間以内にCYP3A4の強力で中程度の阻害剤または誘導者（セントジョンズワートの場合は3週間）。 さらに、参加者は、試験治療中にCYP3A4酵素活性を強力に調節することが知られているハーブサプリメントと大量の食品や飲料の摂取を避ける必要があります。
13. QT間隔を有意に延長することが知られている薬物は、研究治療の最初の用量の5つの半減期内にTorsade de Points（TDP）に関連しています。 QTCの延長および/または任意の要因に関連する臨床的に有意な電解質異常は、調査員の判断においてQTC延長のリスクを大幅に増加させる可能性があります。 QTC延長の歴史、先天性長いQT症候群、病歴は解決されていない不整脈に重要です。
14. グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）、または研究薬の最初の用量の72時間前にスターフルーツを消費した患者。
15. NCI CTCAEよりも大きい未解決の毒性V5.0≥以前の抗がん治療を含むグレード2は、研究治療の既知の安全性/毒性プロファイルを考慮して既知の安全性/毒性プロファイルを考慮して臨床的に関連していないものを除きます（例えば、脱毛症および/または患者の副甲状腺類の脂肪類の副甲状腺類に関連する副in菌類類の副甲状腺類に関連しています。イベント（CTCAE）（Cancer.gov）。
16. グレード2グレード以上のグレードまたは慢性GVHDの活性急性移植症対宿主疾患（GVHD）。 GVHD後の骨髄移植を治療または予防するために薬剤を投与された患者は、この試験の資格がありません。
17. 研究入力から1か月以内に、同種HSCT後の免疫抑制を受けた。

18. 代謝障害：

    OHBA1C≥8.0％（63.9 mmol/mol）

19. 以前の薬のウォッシュアウト期間：

    1. 化学療法：ヒドロキシ尿素、6-メルカプトプリン、経口メトトレキサート、ステロイドを除き、細胞毒性療法の完了以来、少なくとも7日間は経過している必要があります。 患者は、研究侵入の前にいつでも髄腔内療法（IT）を受けている可能性があります。
    2. 放射線療法：最初の薬剤の21日前に放射線療法（非炎症）。

    3. 造血幹細胞移植（HSCT）：

       • 最初の試験薬の用量の2か月前に自家HSCT。
       • 最初の研究薬剤の投与の3か月以内に同種HSCT。
    4. 免疫療法：モノクローナル抗体以外のCAR-T細胞療法を含む、あらゆる種類の免疫療法の完了後、少なくとも42日間が経過した必要があります（例： イノトゥズマブ）
    5. モノクローナル抗体および治療薬：モノクローナル抗体または調査中の治療薬による以前の治療による半減期の少なくとも21日または5倍（いずれか短い方）が、最初の研究薬の前に経過している必要があります。
    6. 手術：最初の用量から21日以内の主要な手術。 胃somy、心室 - 腹腔内シャント、内視鏡脳脊髄造影、腫瘍生検、および中央静脈アクセス装置の挿入は、主要な手術とは見なされません。