HEM-ISMART E : CAPIVASERTIB + VENETOCLAX + 재발 또는 내화성 혈액 학적 악성 종양이있는 소아 환자의 Dexamethasone (HEM-iSMART E)

포함 기준 :

1. 첫 번째 진단 당시 2 세 이상 및 ≤ 18 세, 포함시 21 세 미만의 어린이
2. 성능 상태 : Karnofsky 성능 상태 (16 세의 환자의 경우) 또는 Lansky Play 점수 (환자 ≤16 세) ≥ 50% (부록 I).
3. 지역, 지역 또는 국가 가이드 라인에 따라 연구 특정 선별 절차가 수행되기 전에 학부모/법률 담당자, 환자 및 연령에 맞는 동의의 서면 동의.
4. 모든 구강 약물의 경우 환자는 정제를 편안하게 삼킬 수 있어야합니다 (AAF를 이용할 수있는 것과 제외하고, 비위원 또는 위 절개 수유 튜브 투여는 표시된 경우에만 허용됩니다).
5. 환자는이 시험에 첫 번째로 포함되기 전에 시점에서 재발 또는 내화성 질환에 대한 분자 프로파일 링 및 유량-사이토 트릭 분석을 가졌어야합니다 (필요한 분자 진단에 대한 자세한 설명은 마스터 프로토콜의 섹션 9.1 참조). 약물 반응 프로파일 링 및 메틸화는 적극 권장하지만 필수는 아닙니다. 진단시 고급 분자 프로파일 링 환자는 스폰서와의 논의 후 포함 될 수 있습니다.
6. 시험의 II 상 부분에서, 적격 환자의 30%가 PI3K (PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1 포함), AKT 및 PTEN의 손실과 같이 PI3K/AKT/MTOR 경로에서 변경을 보여 주어야합니다.
7. 척수 압축 환자는 시험에 등록하기 전에 임상 적으로 안정적으로 간주되어야합니다.
8. 적절한 장기 기능 :

신장 및 간 기능 (C1D1 전 48 시간 이내에 평가) :

• 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x Schwartz 공식 또는 방사성 동위 원소 사구체 여과율 ≥ 60 ml/min/1.73에 따라 연령 또는 계산 된 크레아티닌 클리어런스에 대한 정상 (ULN)의 상한 (ULN) M2.
• 직접 빌리루빈 ≤ 2 x uln (길버트 증후군 환자의 경우 ≤ 3.0 × uln).
• 알라닌 아미노 트랜스퍼 라제 (ALT)/혈청 glutamic 피루브 트랜스 아미나 제 (SGPT) ≤ 5 x uln; 아스 파르 테이트 아미노 트랜스퍼 라제 (AST)/혈청 글루타믹 옥스 살로 아세트산 트랜스 아미나 제/SGOT ≤ 5 x uln.

심장 기능 :

• 심 초음파 검사에 의해 결정된 바와 같이 기준선에서 단축 분획 (SF)> 29% (어린이 <3 세) 및/또는 좌심실 배출 분율 (LVEF) ≥50%.
• 연령 그룹에 따라 스크리닝에서 수행 된 3 회의 ECG로부터 얻은 평균 휴식 QTCF 연장의 부재 : (12 세의 <12 세 QTCF> 440msec) (QTCF> 450msec) 또는 다른 임상 적으로 유의 한 심실 또는 교실을 사용하여 Fridericia 보정 [QTCF 공식)을 사용하여 (QTCF> 450msec)

제외 기준 :

1. 가임 가능성이있는 여성의 임신 또는 양성 임신 검사 (소변 또는 혈청). 임신 검사는 C1D1 전 7 일 이내에 수행해야합니다.
2. 가임 잠재력에 대한 성적으로 활동적인 참가자는 시험 참여 중 CTFG HMA 2020 (부록 II)에 정의 된대로 매우 효과적인 피임법 (Pearl Index <1)을 기꺼이 사용하지 않고 여성의 경우 연구 종료 후 30 일까지, 남성의 경우 16 주까지.
3. 모유 수유.
4. 다른 1 차 악성 악성의 역사.
5. 경구 약물의 경우 경구 약물의 약물 흡수 (예 : 궤양 질환, 통제되지 않은 구멍, 구토, 설사 또는 흡수 증후군)의 약물 흡수를 유의하게 변경할 수있는 위장 (GI) 기능 또는 GI 질환의 손상.
6. 종양이 베네 토 클랙에 내성을 부여하는 알려진 돌연변이를 나타내는 환자 (예 : 베네 토 클락 결합-사이트 (GLY101VAL 돌연변이, PHE104LEU/CYS 돌연변이) 및 Capivasertib의 Bcl2 돌연변이 (예 : TSC1, TSC2 및 STK11의 돌연변이).
7. 연구 약물에 대해 즉각적으로 또는 지연된 과민 반응 또는 특유의 특유의 또는 코르티코이드를 포함하여 참여를 금기하는 연구 치료 또는 부형제와 화학적으로 관련된 약물을 가지고 있습니다.
8. 알려진 활성 바이러스 간염 또는 알려진 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 감염 또는 기타 제어되지 않은 감염.
9. 조사자의 재량에 따라 프로토콜에 따라 치료를 허용하지 않는 심각한 동반 질환.
10. 피험자는 연구 절차를 준수하지 않거나 준수 할 수 없습니다.
11. Capivasertib 및 Venetoclax를 조합하여 이전의 치료 (이전에 대체 조합에서 베네 토 클락을받은 환자는이 서브 프로토콜에 적합 할 수 있습니다. 이전에 capivasertib로 치료 한 환자는 적격이 없습니다).
12. 현재 금지 된 약물 또는 약초 ​​준비 또는 연구 중에 이러한 약물이 필요합니다. 자세한 내용은 섹션 7, 부록 III을 참조하십시오. 일반적으로, 첫 번째 연구 치료 전 2 주 (St John 's Wort의 경우 3 주) 전 2 주 전 CYP3A4의 강력하고 중간 정도의 억제제 또는 유도제. 또한, 참가자는 연구 치료 중에 CYP3A4 효소 활성을 강력하게 조절하는 것으로 알려진 많은 양의 식품 및 음료를 피해 보충제와 섭취해야합니다.
13. QT 간격을 유의하게 연장시키고 첫 번째 용량의 연구 치료의 5 반감기 내에서 Torsade de Points (TDP)와 관련된 것으로 알려진 약물. QTC 연장 및/또는 임의의 요인과 관련된 임상 적으로 유의 한 전해질 이상, 조사관의 판단에서 QTC 연장의 위험을 크게 증가시킬 수 있습니다. QTC 연장의 역사, 선천성 장기 QT 증후군, 병력이 해결되지 않은 부정맥에 중요한 병력.
14. 자몽, 자몽 제품, 세비야 오렌지 (세비야 오렌지 포함 마멀레이드 포함) 또는 스타 프루트를 섭취 한 환자.
15. 연구 치료의 알려진 안전성/독성 프로파일 (예 : 플래티넘 또는 Vinca Alkalorita와 관련된 탈모증 및/또는 vinca alkalorita와 관련하여 연구 치료의 알려진 안전/독성 프로파일을 고려할 때 임상 적으로 관련이 없다는 점을 제외하고는 주요 수술을 포함하여 주요 수술을 포함하여 이전 항암 요법에서 NCI CTCAE V 5.0 ≥ 2 등급 2보다 큰 미해결 독성이 있습니다. (CTCAE) (cancer.gov).
16. 2 등급 이상의 등급 또는 만성 GVHD의 활성 급성 이식 대 숙주 질환 (GVHD). 골수 이식 후 GVHD를 치료하거나 예방하기 위해 어떤 제제를받는 환자는이 시험에 적합하지 않습니다.
17. 연구 진입 후 1 개월 이내에 동종 HSCT 후 면역 억제를 받았다.

18. 대사 장애 :

    o Hba1c ≥8.0% (63.9 mmol/mol)

19. 이전 약물의 세척 기간 :

    1. 화학 요법 : 히드 록시 우레아, 6- 메르 캡토 푸린, 경구 메토트렉세이트 및 스테로이드를 제외하고 프로토콜 요법을 시작하기 전에 48 시간까지 허용되는 세포 독성 요법이 완료된 이후로 적어도 7 일이 경과해야합니다. 환자는 연구 진입 전 언제든지 척수강 내 요법 (IT)을 받았을 수 있습니다.
    2. 방사선 요법 : 방사선 요법 (비 합금). 약물의 첫 번째 용량 전 21 일 전.

    3. 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) :

       • 첫 번째 연구 약물 복용량 전 2 개월 이내에자가 HSCT.
       • 첫 번째 연구 약물 복용량 전 3 개월 전 이내에 동종 유전자 HSCT.
    4. 면역 요법 : 단일 클론 항체 이외의 CAR-T 세포 요법 (예 : 이노투 주맙)
    5. 모노클로 날 항체 및 조사 약물 : 단일 클론 항체 또는 조사중인 조사 약물로부터의 이전 치료로부터 반감기의 최소 21 일 또는 5 배 (어느 쪽이 더 짧은 지) 첫 번째 연구 약물 전에 경과해야합니다.
    6. 수술 : 첫 번째 복용 후 21 일 이내에 주요 수술. 위 절제술, 심실-기성체적 션트, 내시경 심실 절제술, 종양 생검 및 중앙 정맥 접근 장치의 삽입은 주요 수술로 간주되지 않습니다.