Hem-Immart E: Capivasertib + venetoclax + dexamethason bij pediatrische patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten (HEM-iSMART E)

Inclusiecriteria:

1. Kinderen ≥ 2 jaar en ≤ 18 jaar oud op het moment van de eerste diagnose en minder dan 21 jaar op het moment van inclusie
2. Prestatiestatus: Karnofsky -prestatiestatus (voor patiënten> 16 jaar oud) of Lansky Play Score (voor patiënten ≤16 jaar oud) ≥ 50% (bijlage I).
3. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van ouders/wettelijke vertegenwoordiger, patiënt- en leeftijdsgeschikte instemming vóór eventuele studiespecifieke screeningprocedures worden uitgevoerd, volgens lokale, regionale of nationale richtlijnen.
4. Voor alle orale medicijnen moeten patiënten in staat zijn om comfortabel tabletten te slikken (behalve die waarvoor de AAF beschikbaar is; toediening van nasogastrische of gastrostomie -voedingsluis is alleen toegestaan ​​als het wordt aangegeven).
5. Patiënten moeten geavanceerde moleculaire profilering en stroomcytometrische analyse van hun terugkerende of refractaire ziekte hebben gehad bij een tijdstip vóór de eerste opname in deze studie (zie paragraaf 9.1 van het masterprotocol voor gedetailleerde beschrijving van de vereiste moleculaire diagnostiek). Profilering van geneesmiddelen en methylering wordt sterk aanbevolen maar niet verplicht. Patiënten met geavanceerde moleculaire profilering bij diagnose kunnen worden opgenomen na discussie met de sponsor.
6. In het fase II -gedeelte van de studie zal 30% van de in aanmerking komende patiënten als volgt veranderingen in de PI3K/Akt/mTOR -route moeten vertonen: PI3K (inclusief PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1), Akt en verlies van PTEN.
7. Patiënten met compressie van het ruggenmerg moeten klinisch stabiel worden beschouwd voorafgaand aan de inschrijving voor de proef.
8. Adequate orgelfunctie:

Nier- en leverfunctie (beoordeeld binnen 48 uur voorafgaand aan C1D1):

• Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (uln) voor leeftijd of berekende creatinineklaring volgens de Schwartz -formule of radio -isotoop glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1.73 M2.
• Directe bilirubine ≤ 2 x uln (≤ 3,0 × uln voor patiënten met het syndroom van Gilbert).
• Alanine aminotransferase (ALT)/serum glutamisch pyruvisch transaminase (SGPT) ≤ 5 x uln; aspartaat aminotransferase (AST)/serum glutamic oxaloacetische transaminase/sGOT ≤ 5 x uln.

Hartfunctie:

• Verkortingsfractie (SF)> 29% (> 35% voor kinderen <3 jaar) en/of linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥50% bij aanvang, zoals bepaald door echocardiografie.
• Afwezigheid van gemiddelde rustende QTCF -verlenging verkregen uit drievoudige ECG uitgevoerd bij screening volgens leeftijdsgroep: (leeftijd <12 jaar oud QTCF> 440msec) (verouderde ≥12 jaar QTCF> 450msec), met behulp van de fridericia -correctie [QTCF -formule]) of andere klinisch significante ventriculaire of atrrial Arhythmia.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangerschap of positieve zwangerschapstest (urine of serum) bij vrouwen met een vruchtbaar potentieel. Zwangerschapstest moet binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1 worden uitgevoerd.
2. Seksueel actieve deelnemers van het vruchtbare potentieel niet bereid om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode (Pearl Index <1) te gebruiken zoals gedefinieerd in CTFG HMA 2020 (Bijlage II) tijdens proefparticipatie en tot 30 dagen na het einde van de studie -interventie voor vrouwen en 16 weken voor mannen.
3. Borstvoeding.
4. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit.
5. Vermindering van gastro -intestinale (GI) functie of GI -ziekte die de geneesmiddelabsorptie van orale geneesmiddelen (bijvoorbeeld ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of Malabsorptie -syndroom) aanzienlijk kan veranderen in het geval van orale imps.
6. Patiënten wiens tumor bekende mutaties vertoont die resistentie tegen venetoclax verlenen (b.v. Bcl2-mutaties van venetoclax-bindingsplaats (Gly101Val-mutatie, Phe104Leu/Cys-mutaties) en capivasertib (b.v. Mutaties in TSC1, TSC2 en STK11).
7. Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of idiosyncrasie hebben op de onderzoeksgeneesmiddelen, of geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan studiebehandeling of hulpstoffen die hun participatie, inclusief corticoïden, contra -indiceren.
8. Bekende actieve virale hepatitis of bekende menselijke immunodeficiëntievirus (HIV) infectie of een andere ongecontroleerde infectie.
9. Ernstige gelijktijdige ziekte die de behandeling niet toestaat volgens het protocol naar goeddunken van de onderzoeker.
10. Proefpersonen die niet bereid zijn of niet in staat zijn om aan de onderzoeksprocedures te voldoen.
11. Eerdere behandeling met capivasertib en venetoclax in combinatie (patiënten die eerder venetoclax hebben ontvangen in alternatieve combinaties, kunnen in aanmerking komen voor dit sub-protocol. Patiënten die eerder met capivasertib zijn behandeld, komen niet in aanmerking).
12. Huidig ​​gebruik van een verboden medicatie of kruidenvoorbereiding of vereist een van deze medicijnen tijdens het onderzoek. Zie paragraaf 7, Bijlage III voor meer informatie. Over het algemeen, sterke en matige remmers of inductoren van CYP3A4 binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling (3 weken voor St John's wort). Bovendien moeten deelnemers kruidensupplementen en inname van grote hoeveelheden voedingsmiddelen en dranken vermijden waarvan bekend is dat ze de CYP3A4 -enzymactiviteit tijdens de studiebehandeling krachtig moduleren.
13. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval aanzienlijk verlengen en geassocieerd met torsade DE-punten (TDP) binnen 5 halfwaardetijden van de eerste dosis studiebehandeling. Klinisch significante elektrolytafwijkingen geassocieerd met QTC -verlenging en/of factoren, die bij het oordeel van de onderzoeker het risico op QTC -verlenging aanzienlijk kunnen verhogen. Geschiedenis van QTC -verlenging, aangeboren lang QT -syndroom, medische geschiedenis significant voor aritmie die niet is opgelost.
14. Patiënten die grapefruit, grapefruitproducten, sevel sinaasappels (inclusief marmelade die sevile -sinaasappels bevatten) of starfruit hebben geconsumeerd binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn.
15. Unresolved toxicity greater than NCI CTCAE v 5.0 ≥ grade 2 from previous anti-cancer therapy, including major surgery, except those that in the opinion of the investigator are not clinically relevant given the known safety/toxicity profile of the study treatment (e.g., alopecia and/or peripheral neuropathy related to platinum or vinca alkaloid based chemotherapy) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Cancer.gov).
16. Actieve acute transplantaat versus gastheerziekte (GVHD) van een graad of chronische GVHD van graad 2 of hoger. Patiënten die een middel krijgen om GVHD na beenmergtransplantatie te behandelen of te voorkomen komen niet in aanmerking voor deze studie.
17. Ontving immunosuppressie na allogene HSCT binnen een maand na het invoer van de studie.

18. Metabole stoornissen:

    o HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol)

19. Uitspoelingsperioden van eerdere medicatie:

    1. Chemotherapie: ten minste 7 dagen moeten zijn verstreken sinds de voltooiing van cytotoxische therapie, met uitzondering van hydroxyurea, 6-mercaptopurine, orale methotrexaat en steroïden die tot 48 uur voorafgaand aan het initiëren van protocoltherapie. Patiënten kunnen op elk gewenst moment intrathecale therapie (IT) hebben ontvangen voorafgaand aan de studie.
    2. Radiotherapie: radiotherapie (niet-palliatieve) binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis drugs.

    3. Hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT):

       • Autologe HSCT binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis drugs van de studie.
       • Allogene HSCT binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis drugs van de studie.
    4. Immunotherapie: ten minste 42 dagen moeten zijn verstreken na de voltooiing van elk type immunotherapie, inclusief CAR-T-celtherapie anders dan monoklonale antilichamen (b.v. Inotuzumab)
    5. Monoklonale antilichamen en onderzoeksgeneesmiddelen: ten minste 21 dagen of 5 keer de halfwaardetijd (afhankelijk van welke korter is) van eerdere behandeling met monoklonale antilichamen of een onderzoek naar een onderzoek moeten zijn verstreken vóór het eerste onderzoeksgeneesmiddel.
    6. Chirurgie: grote operatie binnen 21 dagen na de eerste dosis. Gastrostomie, ventriculo-peritoneale shunt, endoscopische ventriculostomie, tumorbiopsie en insertie van centrale veneuze toegangsapparaten worden niet beschouwd als een grote chirurgie.