Hem-istart E: Capivasertib + Venetoclax + desametasone in pazienti pediatrici con neoplasie ematologiche recidivate o refrattarie (HEM-iSMART E)

Criteri di inclusione:

1. Bambini ≥ 2 anni e ≤ 18 anni al momento della prima diagnosi e meno di 21 anni al momento dell'inclusione
2. Stato delle prestazioni: stato di prestazione di Karnofsky (per i pazienti> 16 anni) o punteggio di gioco Lansky (per i pazienti ≤16 anni di età) ≥ 50% (Appendice I).
3. Il consenso informato scritto da genitori/rappresentante legale, paziente e assenso adeguato all'età prima che vengano condotte procedure di screening specifiche dello studio, secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.
4. Per tutti i farmaci orali i pazienti devono essere in grado di deglutire comodamente compresse (ad eccezione di quelle per le quali è disponibile l'AAF; la somministrazione di tubo di alimentazione nasogastrica o gastrostomica è consentita solo se indicata).
5. I pazienti devono aver avuto una profilazione molecolare avanzata e l'analisi del flusso-citometrico della loro malattia ricorrente o refrattaria in un punto temporale prima della prima inclusione in questo studio (vedere la sezione 9.1 del protocollo principale per la descrizione dettagliata della diagnostica molecolare richiesta). La profilazione e la metilazione della risposta ai farmaci sono altamente raccomandate ma non obbligatori. I pazienti con profilazione molecolare avanzata alla diagnosi possono essere inclusi dopo la discussione con lo sponsor.
6. Nella parte della fase II dello studio, il 30% dei pazienti idonei dovrà mostrare alterazioni nel percorso PI3K/Akt/mTOR come segue: PI3K (tra cui PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1), AKT e perdita di PTEN.
7. I pazienti con compressione del midollo spinale devono essere considerati clinicamente stabili prima dell'iscrizione allo studio.
8. Funzione d'organo adeguata:

Funzione renale ed epatica (valutata entro 48 ore prima di C1D1):

• Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore di normale (ULN) per età o clearance di creatinina calcolata secondo la formula di Schwartz o la velocità di filtrazione glomerulare radioisotopica ≥ 60 ml/min/1,73 M2.
• Bilirubina diretta ≤ 2 x Uln (≤ 3,0 × ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert).
• Alanina aminotransferasi (ALT)/sierica glutammica transaminasi piruvica (SGPT) ≤ 5 x Uln; aspartato aminotransferasi (AST)/sierica blutamica transaminasi/SGOT ≤ 5 x Uln.

Funzione cardiaca:

• Accorciamento della frazione (SF)> 29% (> 35% per bambini <3 anni) e/o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% al basale, come determinato dall'ecocardiografia.
• Assenza del prolungamento medio di QTCF a riposo ottenuto da ECG triplicato eseguito allo screening secondo la fascia di età: (invecchiato <12 anni di età QTCF> 440MSEC) (età ≥12 anni QTCF> 450msec), usando la correzione della friderticia [formula QTCF]) o altre arruolmia clinicamente significative o aralici.

Criteri di esclusione:

1. Test di gravidanza o gravidanza positiva (urina o siero) nelle femmine del potenziale di gravidanza. Il test di gravidanza deve essere eseguito entro 7 giorni prima di C1D1.
2. Partecipanti sessualmente attivi del potenziale di gravidanza non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (indice Pearl <1) come definito in CTFG HMA 2020 (Appendice II) durante la partecipazione del processo e fino a 30 giorni dopo l'intervento di studio per le femmine e 16 settimane per i maschi.
3. Allerimento.
4. Storia di un'altra malignità primaria.
5. Perdita di valore della funzione gastrointestinale (GI) o della malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di farmaci di farmaci orali (ad es. Malattie ulcerose, nausea non controllata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento) in caso di IMP orali.
6. Pazienti il ​​cui tumore presentano mutazioni note che conferiscono resistenza a venetoclax (ad es. Mutazioni BCL2 del sito di legame Venetoclax (mutazione Gly101Val, mutazioni PHE104LEU/CYS) e Capivasertib (ad es. Mutazioni in TSC1, TSC2 e STK11).
7. Avere una reazione di ipersensibilità immediata o ritardata nota o idiosincrasia per i farmaci di studio o i farmaci chimicamente correlati al trattamento dello studio o agli eccipienti che controindicano la loro partecipazione, compresi i corticoidi.
8. Epatite virale attiva conosciuta o infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV) o qualsiasi altra infezione non controllata.
9. Grave malattia concomitante che non consente il trattamento secondo il protocollo a discrezione dell'investigatore.
10. Soggetti non disposti o incapaci di conformarsi alle procedure di studio.
11. Il trattamento precedente con Capivasertib e Venetoclax in combinazione (i pazienti che in precedenza hanno ricevuto Venetoclax in combinazioni alternative possono essere ammissibili a questo sub-protocollo. I pazienti precedentemente trattati con capivasertib non sono ammissibili).
12. L'uso attuale di un farmaco proibito o una preparazione a base di erbe o richiede uno di questi farmaci durante lo studio. Vedere la sezione 7, Appendice III per i dettagli. In generale, inibitori forti e moderati o induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio (3 settimane per il mosto di San Giovanni). Inoltre, i partecipanti dovrebbero evitare integratori a base di erbe e ingestione di grandi quantità di alimenti e bevande note per modulare potentemente l'attività degli enzimi del CYP3A4 durante il trattamento dello studio.
13. I farmaci noti per prolungare significativamente l'intervallo QT e associati a Torsade DE (TDP) entro 5 emivite dalla prima dose di trattamento dello studio. Anomalie di elettroliti clinicamente significative associate al prolungamento del QTC e/o a qualsiasi fattore, che nel giudizio dell'investigatore possono aumentare significativamente il rischio di prolungamento del QTC. Storia di prolungamento del QTC, sindrome QT lunga congenita, storia medica significativa per l'aritmia che non è risolta.
14. Pazienti che hanno consumato pompelmo, prodotti pompelmo, arance a Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o il frutto a stella entro 72 ore prima della prima dose di farmaco in studio.
15. Tossicità irrisolta maggiore della NCI CTCAE V 5.0 ≥ grado 2 dalla precedente terapia anti-cancro, compresa la chirurgia maggiore, ad eccezione di quelli che, secondo l'opinione dello studio non sono clinicamente rilevanti, dato il profilo di sicurezza della sicurezza a base di alkaloidi (a base di tossici di tossicità) per la Criteri di alkaloide di Platinum noto per la Criterion Avorcy) (CTCAE) (Cancer.gov).
16. Innesto acuto attivo contro malattia ospite (GVHD) di qualsiasi GVHD di grado o cronico di grado 2 o superiore. I pazienti che ricevono qualsiasi agente per trattare o prevenire il trapianto di midollo osseo GVHD non sono ammissibili a questo studio.
17. Ricevuto immunosoppressione post -allogenico HSCT entro un mese dall'ingresso dello studio.

18. Disturbi metabolici:

    O HBA1C ≥8,0% (63,9 mmol/mol)

19. Periodi di lavaggio dei farmaci precedenti:

    1. Chemioterapia: almeno 7 giorni devono essere trascorsi dal completamento della terapia citotossica, ad eccezione dell'idrossiurea, della 6-mercaptopurina, del metotrexato orale e degli steroidi che sono consentiti fino a 48 ore prima di iniziare la terapia di protocollo. I pazienti potrebbero aver ricevuto terapia intratecale (IT) in qualsiasi momento prima dell'ingresso dello studio.
    2. Radioterapia: radioterapia (non-Palliativa) entro 21 giorni prima della prima dose di farmaco.

    3. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT):

       • HSCT autologo entro 2 mesi prima della prima dose di farmaco in studio.
       • HSCT allogenico entro 3 mesi prima della prima dose di farmaco in studio.
    4. Immunoterapia: almeno 42 giorni devono essere trascorsi dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, inclusa la terapia delle cellule CAR diversa dagli anticorpi monoclonali (ad es. Inotuzumab)
    5. Anticorpi monoclonali e farmaci investigativi: almeno 21 giorni o 5 volte l'emivita (a seconda di quale sia più breve) dal trattamento precedente con anticorpi monoclonali o qualsiasi farmaco investigativo sotto inchiesta deve essere trascorso prima del primo farmaco di studio.
    6. Chirurgia: chirurgia importante entro 21 giorni dalla prima dose. La gastrostomia, lo shunt ventricolo-peritoneale, la ventriculostomia endoscopica, la biopsia tumorale e l'inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale non sono considerati un intervento chirurgico importante.