HEM-ISMART E: Capivasertib + Venetoclax + deksametazon u pacjentów pediatrycznych z nawrotem lub opornym na hematologiczne nowotwory hematologiczne (HEM-iSMART E)

Kryteria włączenia:

1. Dzieci ≥ 2 lata i ≤ 18 lat w momencie pierwszej diagnozy i mniej niż 21 lat w momencie włączenia
2. Status wydajności: Karnofsky Status wydajności (dla pacjentów> 16 lat) lub wynik gry Lansky (u pacjentów ≤16 lat) ≥ 50% (załącznik I).
3. Pisemna świadoma zgoda rodziców/przedstawiciela prawnego, pacjenta i odpowiedniej zgody na zgodę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek badań określonych procedur badań przesiewowych, zgodnie z lokalnymi, regionalnymi lub krajowymi wytycznymi.
4. W przypadku wszystkich doustnych leków pacjenci muszą być w stanie wygodnie przełknąć tabletki (z wyjątkiem tych, dla których dostępny jest AAF; Podawanie rurki do karmienia nosowo -żołądkowego lub gastrostomii jest dozwolone tylko wtedy, gdy jest to wskazane).
5. Pacjenci musieli przeprowadzić zaawansowane profilowanie molekularne i analizę przepływu-cytometryczną swojej nawracającej lub opornej choroby w czasie przed pierwszym włączeniem do tego badania (szczegółowy opis wymaganej diagnostyki molekularnej w sekcji 9.1. Profilowanie i metylacja reakcji leku jest wysoce zalecana, ale nie obowiązkowa. Pacjenci z zaawansowanym profilowaniem molekularnym podczas diagnozy mogą być uwzględnione po dyskusji ze sponsorem.
6. W części II badania 30% kwalifikujących się pacjentów będzie musiało wykazać zmiany na szlaku PI3K/Akt/MTOR w następujący sposób: PI3K (w tym PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1), Akt i utrata PTEN.
7. Pacjenci z kompresją rdzenia kręgowego powinni być uważani za stabilne klinicznie przed włączeniem do badania.
8. Odpowiednia funkcja narządów:

Funkcja nerek i wątroby (oceniana w ciągu 48 godzin przed C1D1):

• Surowica kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normalnego (ULN) dla wieku lub obliczonej klirensu kreatyniny według wzoru Schwartz lub radioizotopowej szybkości filtracji kłębuszkowej ≥ 60 ml/min/1,73 M2.
• Bezpośrednia bilirubina ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × URN u pacjentów z zespołem Gilberta).
• Aminotransferaza alaniny (ALT)/surowicy glutamiczna piruwiczowa transaminaza (SGPT) ≤ 5 x ULN; Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/w surowicy glutamiczna transaminaza szczawiczna/SGOT ≤ 5 x ULN.

Funkcja serca:

• Frakcja skracania (SF)> 29% (> 35% dla dzieci <3 lata) i/lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% na początku, jak określono za pomocą echokardiografii.
• Brak średniego spoczynkowego przedłużenia QTCF uzyskanego z trzykrotnego EKG przeprowadzonego podczas badań przesiewowych według grupy wiekowej: (w wieku <12 lat w wieku QTCF> 440MSEC) (w wieku ≥12 lat QTCF> 450MSEC), przy użyciu korekcji Fridericia [Formuła QTCF]) lub inne klinicznie istotne kliniczne arhyp.

Kryteria wykluczenia:

1. Ciąża lub pozytywny test ciążowy (mocz lub surowica) u kobiet o potencjale dzieci. Test ciążowy należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed C1D1.
2. Uczestnicy aktywni seksualnie o potencjale dzieci nie chcą stosować wysoce skutecznej metody antykoncepcyjnej (wskaźnik Pearl <1), zgodnie z definicją w CTFG HMA 2020 (załącznik II) podczas uczestnictwa w badaniu i do 30 dni po zakończeniu interwencji studiów dla kobiet i 16 tygodni dla mężczyzn.
3. Karmienie piersią.
4. Historia innego pierwotnego złośliwości.
5. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub choroby GI, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie leków doustnych (np. Choroby wrzodziejące, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunkę lub zespół malbsorpcji).
6. Pacjenci, których guza przedstawia znane mutacje nadające odporność na wenetoclax (np. Mutacje Bcl2 miejsca wiązania Venetoclax (mutacja GLY101VAL, mutacje Phe104leu/Cys) i kapivasertib (np. Mutacje w TSC1, TSC2 i STK11).
7. Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkcję na badane leki lub leki chemicznie związane z badanym leczeniem lub substancjach pomocniczych, które przeciwwskazują ich udział, w tym kortykoidów.
8. Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby lub znane zakażenie ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub inna niekontrolowana infekcja.
9. Poważna jednoczesna choroba, która nie pozwala na leczenie zgodnie z protokołem według uznania badacza.
10. Pacjenci niechętni lub niezdolni do przestrzegania procedur badania.
11. Wcześniejsze leczenie Capivasertib i Venetoclax w połączeniu (pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali Venetoclax w alternatywnych kombinacjach, mogą kwalifikować się do tego subprotocolu. Pacjenci wcześniej leczeni kapivasertib nie są kwalifikowalni).
12. Obecne stosowanie zabronionego leku lub przygotowania ziołowego lub wymaga któregokolwiek z tych leków podczas badania. Szczegółowe informacje znajdują się w sekcji 7, Dodatek III. Zasadniczo silne i umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badania (3 tygodnie dla dziurawienia św. Jana). Ponadto uczestnicy powinni unikać suplementów ziołowych i spożycia dużych ilości żywności i napojów, o których wiadomo, że silnie moduluje aktywność enzymu CYP3A4 podczas leczenia badawczego.
13. Leki, o których wiadomo, że znacznie wydłużyły interwał QT i związane z punktami Torsade DE (TDP) w ciągu 5 półtrwania od pierwszej dawki badanego leczenia. Klinicznie istotne nieprawidłowości elektrolitowe związane z wydłużeniem QTC i/lub dowolnymi czynnikami, które w osądu badacza mogą znacznie zwiększyć ryzyko wydłużenia QTC. Historia wydłużenia QTC, wrodzony zespół długiego QT, historia medyczna znacząca dla arytmii, która nie została rozwiązana.
14. Pacjenci, którzy spożywali grejpfrut, produkty grejpfrutowe, pomarańcze w Sewilli (w tym marmolada zawierające pomarańcze w Sewilli) lub Starfruit w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką badania.
15. Niezwiązana toksyczność większa niż NCI CTCAE v 5.0 ≥ stopnia 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, w tym poważna operacja, z wyjątkiem tych, że w opinii badacza nie są klinicznie istotne, biorąc pod uwagę znany profil bezpieczeństwa/toksyczności w badaniu leczenia (np. Wspólne wydarzenia i neuropatia peryferyjne związane z neuropatią peryferyjną. (CTCAE) (Cancer.gov).
16. Aktywne ostre przeszczep w porównaniu z chorobą gospodarza (GVHD) dowolnego stopnia lub przewlekłego GVHD stopnia 2 lub wyższego. Pacjenci otrzymujący dowolny środek w celu leczenia lub zapobiegania GVHD po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania.
17. Otrzymał immunosupresję po allogenicznym HSCT w ciągu jednego miesiąca wpisu do badania.

18. Zaburzenia metaboliczne:

    o HBA1C ≥8,0% (63,9 mmol/mol)

19. Okresy prania wcześniejszych leków:

    1. Chemioterapia: Co najmniej 7 dni upłynęło od zakończenia terapii cytotoksycznej, z wyjątkiem hydroksyurei, 6-merkaptopuryny, doustnego metotreksatu i sterydów, które są dozwolone do 48 godzin przed rozpoczęciem terapii protokołu. Pacjenci mogli otrzymać terapię dooponową (IT) w dowolnym momencie przed wejściem do badania.
    2. Radioterapia: radioterapia (niepalata) w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką leku.

    3. Hematopoetyczne przeszczep komórek macierzystych (HSCT):

       • Autologiczny HSCT w ciągu 2 miesięcy przed pierwszą badaną dawką leku.
       • Allogeniczny HSCT w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą badaną dawką leku.
    4. Immunoterapia: co najmniej 42 dni musiały upłynąć po zakończeniu dowolnego rodzaju immunoterapii, w tym terapii komórkowej CAR-T innej niż przeciwciała monoklonalne (np. Inotuzumab)
    5. Przeciwciała monoklonalne i leki badawcze: co najmniej 21 dni lub 5 razy więcej niż okres półtrwania (w zależności od tego, który jest krótszy) z wcześniejszego leczenia przeciwciałami monoklonalnymi lub dowolnym badanym lekiem badanym przed pierwszym badanym lekiem.
    6. Operacja: poważna operacja w ciągu 21 dni od pierwszej dawki. Gastrostomia, bocznik komory-perytonealny, endoskopowa komora, biopsja guza i wstawienie centralnych urządzeń do dostępu żylnego nie są uważane za poważną operację.