Hem-ISMART E: Capivasertib + Venetoclax + dexametasona en pacientes pediátricos con neoplasias hematológicas recurrentes o refractarias (HEM-iSMART E)

Criterios de inclusión:

1. Niños ≥ 2 años y ≤ 18 años en el momento del primer diagnóstico y menos de 21 años en el momento de la inclusión
2. Estado de rendimiento: Estado de rendimiento de Karnofsky (para pacientes> 16 años de edad) o puntaje de juego Lansky (para pacientes ≤16 años de edad) ≥ 50% (Apéndice I).
3. El consentimiento informado por escrito de los padres/representante legal, paciente y el asentimiento apropiado para la edad antes de que se realicen procedimientos de detección específicos del estudio, según las directrices locales, regionales o nacionales.
4. Para todos los medicamentos orales, los pacientes deben poder tragar cómodamente tabletas (excepto aquellas para las cuales la AAF está disponible; la administración de tubos de alimentación nasogástricos o de gastrostomía solo está permitido si se indica).
5. Los pacientes deben haber tenido un perfil molecular avanzado y un análisis citométrico de flujo de su enfermedad recurrente o refractaria en un punto de tiempo antes de la primera inclusión en este ensayo (ver la sección 9.1 del protocolo maestro para una descripción detallada de los diagnósticos moleculares requeridos). El perfil de respuesta a las drogas y la metilación son muy recomendables pero no obligatorios. Se puede permitir que los pacientes con perfiles moleculares avanzados al diagnóstico sean incluidos después de la discusión con el patrocinador.
6. En la parte de fase II del ensayo, el 30% de los pacientes elegibles tendrán que mostrar alteraciones en la vía PI3K/AKT/MTOR de la siguiente manera: PI3K (incluidas PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1), AKT y pérdida de PTEN.
7. Los pacientes con compresión de la médula espinal deben considerarse clínicamente estables antes de la inscripción en el ensayo.
8. Función de órganos adecuados:

Función renal y hepática (evaluada dentro de las 48 horas anteriores a C1D1):

• Creatinina sérica ≤ 1.5 x Límite superior de la normalidad (ULN) para la edad o el espacio libre de creatinina calculada según la fórmula de Schwartz o la tasa de filtración glomerular del radioisótopo ≥ 60 ml/min/1.73 m2.
• Bilirrubina directa ≤ 2 x Uln (≤ 3.0 × Uln para pacientes con síndrome de Gilbert).
• Alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa piruvica glutámica sérica (SGPT) ≤ 5 x Uln; aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa oxaloacética glutámica sérica/SGOT ≤ 5 x Uln.

Función cardíaca:

• Fracción de acortamiento (SF)> 29% (> 35% para niños <3 años) y/o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50% al inicio, según lo determinado por la ecocardiografía.
• Ausencia de prolongación media de QTCF obtenida de ECG triplicado realizado en la detección de acuerdo con el grupo de edad: (envejecido <12 años de edad QTCF> 440 MMSEC) (envejecido ≥12 años QTCF> 450MSEC), utilizando la corrección de Fridericia [Formula QTCF]) u otro clínicamente significativo ventricular ventricular o atritmia aurficular.

Criterios de exclusión:

1. Embarazo o prueba de embarazo positiva (orina o suero) en mujeres de potencial de maternidad. La prueba de embarazo debe realizarse dentro de los 7 días previos al C1D1.
2. Participantes sexualmente activos del potencial de férula que no están dispuestos a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (índice de perla <1) como se define en CTFG HMA 2020 (Apéndice II) durante la participación del ensayo y hasta 30 días después de la intervención del estudio para las mujeres y 16 semanas para los hombres.
3. Amamantado.
4. Historia de otra malignidad primaria.
5. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de fármacos de fármacos orales (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción) en caso de importes orales.
6. Los pacientes cuyo tumor presentan mutaciones conocidas que confieren resistencia a Venetoclax (p. Ej. Mutaciones BCL2 del sitio de unión de Venetoclax (mutación Gly101val, mutaciones phe104leu/cys) y capivasertib (p. Ej. Mutaciones en TSC1, TSC2 y STK11).
7. Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retrasada conocida o idiosincrasia a los medicamentos del estudio, o medicamentos relacionados químicamente con el tratamiento del estudio o los excipientes que contraindican su participación, incluidos los corticoides.
8. La hepatitis viral activa conocida o la infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocida o cualquier otra infección no controlada.
9. Enfermedad concomitante grave que no permite el tratamiento de acuerdo con el protocolo a discreción del investigador.
10. Sujetos que no están dispuestos o no pueden cumplir con los procedimientos de estudio.
11. El tratamiento previo con Capivasertib y Venetoclax en combinación (pacientes que previamente han recibido Venetoclax en combinaciones alternativas pueden ser elegibles para este sub-protocolo. Los pacientes previamente tratados con Capivasertib no son elegibles).
12. Uso actual de un medicamento prohibido o preparación herbal o requiere cualquiera de estos medicamentos durante el estudio. Consulte la Sección 7, Apéndice III para más detalles. En general, inhibidores o inductores fuertes y moderados de CYP3A4 dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de tratamiento de estudio (3 semanas para el mosto de San Juan). Además, los participantes deben evitar los suplementos herbales y la ingestión de grandes cantidades de alimentos y bebidas conocidas por modular potentemente la actividad enzimática CYP3A4 durante el tratamiento del estudio.
13. Los medicamentos conocidos por prolongar significativamente el intervalo QT y asociados con el torsade de puntos (TDP) dentro de las 5 vidas medias de la primera dosis del tratamiento del estudio. Anormalidades de electrolitos clínicamente significativos asociadas con la prolongación de QTC y/o cualquier factor, que en el juicio del investigador puede aumentar significativamente el riesgo de prolongación de QTC. Historia de prolongación de QTC, síndrome de QT largo congénito, historial médico significativo para la arritmia que no se resuelve.
14. Los pacientes que han consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o freits dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de medicamento de estudio.
15. Toxicidad no resuelta mayor que la NCI CTCAE V 5.0 ≥ Grado 2 de la terapia anticancerígena anterior, incluida la cirugía mayor, excepto las que, en opinión del investigador, no son clínicamente relevantes dado el perfil de seguridad/toxicidad conocido del tratamiento del estudio (por ejemplo, alopecia y/o/o neuropatía periférica relacionada con platino o platino o alqualoid basado en quimioterapia) (términos comunes comunes) (términos comunes de la neuropatía periférica relacionada con platino o alqualoides con alcaloides vinca) (términos comunes comunes) (términos comunes comunes. (CTCAE) (Cancer.gov).
16. Injerto agudo activo versus enfermedad del huésped (EICH) de cualquier EICH de grado o crónica de grado 2 o superior. Los pacientes que reciben cualquier agente para tratar o prevenir el trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
17. Recibió Inmunosupresión después de la HSCT allogénica dentro de un mes de entrada de estudio.

18. Trastornos metabólicos:

    o HBA1C ≥8.0% (63.9 mmol/mol)

19. Períodos de lavado de medicamentos anteriores:

    1. Quimioterapia: Al menos 7 días deben haber transcurrido desde la finalización de la terapia citotóxica, con la excepción de la hidroxiurea, 6-mercaptopurina, metotrexato oral y esteroides que se permiten hasta 48 horas antes de iniciar la terapia de protocolo. Los pacientes pueden haber recibido terapia intratecal (TI) en cualquier momento antes de la entrada al estudio.
    2. Radioterapia: radioterapia (no paliativa) dentro de los 21 días previos a la primera dosis de fármaco.

    3. Trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT):

       • HSCT autólogo dentro de los 2 meses previos a la primera dosis del medicamento del estudio.
       • HSCT alogénico dentro de los 3 meses previos a la dosis del fármaco del primer estudio.
    4. Inmunoterapia: al menos 42 días deben haber transcurrido después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, incluida la terapia de células CAR-T que no sean anticuerpos monoclonales (p. Ej. Inotuzumab)
    5. Anticuerpos monoclonales y fármacos de investigación: al menos 21 días o 5 veces la vida media (lo que sea más corto) del tratamiento previo con anticuerpos monoclonales o cualquier fármaco de investigación bajo investigación debe haber transcurrido antes del primer medicamento del estudio.
    6. Cirugía: cirugía mayor dentro de los 21 días de la primera dosis. La gastrostomía, la derivación ventriculo-peritoneal, la ventriculostomía endoscópica, la biopsia tumoral y la inserción de dispositivos de acceso venoso central no se consideran una cirugía mayor.