Hem-Ismart E: Capivasertib + Venetoclax + Dexamethason bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem hämatologischen Malignitäten (HEM-iSMART E)

Einschlusskriterien:

1. Kinder ≥ 2 Jahre und ≤ 18 Jahre zum Zeitpunkt der ersten Diagnose und weniger als 21 Jahre zum Zeitpunkt der Inklusion
2. Leistungsstatus: Karnofsky -Leistungsstatus (für Patienten> 16 Jahre) oder Lansky Play Score (für Patienten ≤ 16 Jahre Jahre) ≥ 50% (Anhang I).
3. Die schriftliche Einverständniserklärung durch Eltern/gesetzliche Vertreter, Patient und altersgerechte Zustimmung, bevor eine Studie nach lokalen, regionalen oder nationalen Richtlinien spezifische Screening-Verfahren durchgeführt wird.
4. Für alle oralen Medikamente müssen Patienten in der Lage sein, Tabletten bequem zu schlucken (mit Ausnahme derjenigen, für die der AAF verfügbar ist; Nasogastrik- oder Gastrostomie -Fütterungsrohrverabreichung ist nur zulässig).
5. Die Patienten müssen vor dem ersten Einschluss in diese Studie eine fortgeschrittene molekulare Profilerstellung und fließ-zytometrische Analyse ihrer wiederkehrenden oder refraktären Erkrankungen hatten (siehe Abschnitt 9.1 des Master-Protokolls für eine detaillierte Beschreibung der erforderlichen molekularen Diagnostik). Die Profilierung und Methylierung von Arzneimitteln wird sehr empfohlen, aber nicht obligatorisch. Patienten mit fortgeschrittenem molekularen Profilerstellung bei der Diagnose können nach der Diskussion mit dem Sponsor einbezogen werden.
6. Im Phase -II -Teil der Studie müssen 30% der berechtigten Patienten Veränderungen im PI3K/Akt/mTOR -Weg wie folgt aufweisen: PI3K (einschließlich PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1), AKT und Verlust von PTEN.
7. Patienten mit Rückenmarkskompression sollten vor der Einschreibung in die Studie klinisch stabil angesehen werden.
8. Angemessene Organfunktion:

Nieren- und Leberfunktion (innerhalb von 48 Stunden vor C1D1 bewertet):

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalen (ULN) für Alter oder berechnete Kreatinin -Clearance gemäß der Schwartz -Formel oder der Glomerularfiltrationsrate von Radioisotope ≥ 60 ml/min/1,73 M2.
• Direktes Bilirubin ≤ 2 x uln (≤ 3,0 × ULN für Patienten mit Gilbert -Syndrom).
• Alanin -Aminotransferase (ALT)/Serum -Glutamic -Pyruv -Transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; Aspartat Aminotransferase (AST)/Serumglutamic Oxalacetic Transaminase/SGOT ≤ 5 x Uln.

Herzfunktion:

• Verkürzungsfraktion (SF)> 29% (> 35% für Kinder <3 Jahre) und/oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% zu Studienbeginn, wie durch Echokardiographie bestimmt.
• Fehlen einer mittleren ruhenden QTCF -Verlängerung, die aus dem Dreifach -EKG erhalten wurde, das bei Screening gemäß Altersgruppe durchgeführt wurde: (Alter <12 Jahre qtcf> 440mSec) (≥ 12 Jahre qtcf> 450msec) unter Verwendung der Frared -Correction [qtcf -Formel) oder anderer klinisch signifikanter ventrikulärer oder agrialer Arrhythmy -Arrhythmie.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangerschaft oder ein positives Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) bei Frauen mit dem Kinderpotential. Der Schwangerschaftstest muss innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 durchgeführt werden.
2. Sexuell aktive Teilnehmer des Geburtspotentials, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode (Perlenindex <1) zu verwenden, wie in CTFG HMA 2020 (Anhang II) während der Teilnahme der Versuche und bis 30 Tage nach Ende der Studienintervention für Frauen und 16 Wochen bei Männern definiert.
3. Stillen.
4. Vorgeschichte einer anderen primären Malignität.
5. Beeinträchtigung der Magen -Darm -Funktion (GI) oder GI -Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption von oralen Arzneimitteln (z. B. Ulcerosa -Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom) signifikant verändern kann.
6. Patienten, deren Tumor bekannte Mutationen aufweisen, die Resistenz gegen Venetoclax verleihen (z. Bcl2-Mutationen von Venetoclax-Bindungsstätten (Gly101val-Mutation, Phe104Leu/Cys-Mutationen) und Capivasertib (z. Mutationen in TSC1, TSC2 und STK11).
7. Eine sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder eine Eigenart der Studienmedikamente oder Medikamente haben, die chemisch mit der Behandlung der Studienbehandlung oder der Hilfsstoffe zusammenhängen, die ihre Teilnahme, einschließlich Corticoiden, widersprechen.
8. Bekannte aktive virale Hepatitis oder bekannte Infektion des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine andere unkontrollierte Infektion.
9. Schwere gleichzeitige Erkrankung, die nach Ermessen des Forschers nicht die Behandlung nach dem Protokoll zulässt.
10. Probanden nicht bereit oder nicht in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten.
11. Eine frühere Behandlung mit Capivasertib und Venetoclax in Kombination (Patienten, die zuvor Venetoclax in alternativen Kombinationen erhalten haben, kann für dieses Sub-Protokoll in Frage kommen. Patienten, die zuvor mit Capivasertib behandelt wurden, sind nicht berechtigt).
12. Aktuelle Verwendung einer verbotenen Medikamente oder Kräutervorbereitung oder erfordert während der Studie eines dieser Medikamente. Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 7, Anhang III. Im Allgemeinen sind starke und moderate Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für St. Johns Würze). Darüber hinaus sollten die Teilnehmer pflanzliche Ergänzungsmittel und die Aufnahme großer Mengen von Lebensmitteln und Getränken vermeiden, von denen bekannt ist, dass sie die CYP3A4 -Enzymaktivität während der Studienbehandlung stark modulieren.
13. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall signifikant verlängern und mit Torsade de Points (TDP) innerhalb von 5 Halbwertszeiten der ersten Dosis der Studienbehandlung assoziiert sind. Klinisch signifikante Elektrolytanomalien im Zusammenhang mit der QTC -Verlängerung und/oder allen Faktoren, die beim Urteil des Forschers das Risiko einer QTC -Verlängerung erheblich erhöhen können. Vorgeschichte der QTC -Verlängerung, angeborenes Long -QT -Syndrom, medizinische Vorgeschichte für Arrhythmien, die nicht aufgelöst wird.
14. Patienten, die Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla -Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla -Orangen) oder Starbruit innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis Studienmedikament konsumiert haben.
15. Unresolved toxicity greater than NCI CTCAE v 5.0 ≥ grade 2 from previous anti-cancer therapy, including major surgery, except those that in the opinion of the investigator are not clinically relevant given the known safety/toxicity profile of the study treatment (e.g., alopecia and/or peripheral neuropathy related to platinum or vinca alkaloid based chemotherapy) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (Ctcae) (cancer.gov).
16. Aktive akute Transplantat gegen Wirt -Krankheit (GVHD) eines jeden Grades oder einer chronischen GVHD von Grad 2 oder höher. Patienten, die einen Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung von GVHD -Nachknochenmarktransplantationen erhalten oder verhindern, sind für diese Studie nicht berechtigt.
17. Innerhalb eines Monats nach dem Studieneintritt erhielten post allogene HSCT immunsuppression.

18. Stoffwechselstörungen:

    o Hba1c ≥ 8,0% (63,9 mmol/mol)

19. Auswaschzeiten früherer Medikamente:

    1. Chemotherapie: Mindestens 7 Tage müssen seit Abschluss der zytotoxischen Therapie mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, 6-Mercaptopurin, oralem Methotrexat und Steroiden, die bis 48 Stunden vor der Einleitung einer Protokolltherapie zulässig sind, verstrichen sein. Patienten haben möglicherweise zu jeder Zeit vor dem Studieneintritt eine Intrathekaltherapie (IT) erhalten.
    2. Strahlentherapie: Strahlentherapie (nicht palliativ) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Arzneimittels.

    3. Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT):

       • Autologe HSCT innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Studienmedikamentendosis.
       • Allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Studienmedikamentendosis.
    4. Immuntherapie: Mindestens 42 Tage müssen nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie verstrichen sein, einschließlich der Autotherapie mit CAR-T-Zelltherapie als monoklonale Antikörper (z. Inotuzumab)
    5. Monoklonale Antikörper und Untersuchungsmedikamente: Mindestens 21 Tage oder fünffache Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) aus der vorherigen Behandlung mit monoklonalen Antikörpern oder einem untersuchten Untersuchungsmittel, das vor dem ersten Studienmedikament verstrichen ist.
    6. Operation: Große Operation innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis. Gastrostomie, Ventrikulo-Peritoneal-Shunt, endoskopische Ventrikulostomie, Tumorbiopsie und Insertion von Geräten für zentral venöse Zugangsgeräte gelten nicht als Hauptoperation.