Hem-Imart E: Capivasertib + Venetoclax + deksametasonia lapsipotilailla, joilla on uusiutuneet tai tulenkestävän hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet (HEM-iSMART E)

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥ 2 vuotta ja ≤ 18 -vuotiaita lapsia ensimmäisen diagnoosin aikaan ja alle 21 vuotta sisällyttämishetkellä
2. Suorituskyvyn tila: Karnofskyn suorituskyky (yli 16 -vuotiaiden potilaiden) tai Lansky Play -pistemäärän (potilailla ≤16 -vuotiaita) ≥ 50% (liite I).
3. Paikallisten, alueellisten tai kansallisten ohjeiden mukaan kirjallinen tietoinen suostumus vanhempien/oikeudellisen edustajan, potilaan ja ikäisen sopivan suostumuksen suostumuksen mukaan ennen tutkimuksen erityisiä seulontamenettelyjä.
4. Kaikille suun lääkkeille potilaiden on kyettävä nielemään mukavasti tabletteja (lukuun ottamatta niitä, joille AAF on saatavana; nenän nenän tai gastrostomian ruokintaputken antaminen on sallittua vain, jos se on osoitettu).
5. Potilailla on oltava edennyt molekyyliprofilointi ja niiden toistuvan tai tulenkestävän taudin virtaussytometrinen analyysi aikapisteessä ennen ensimmäistä sisällyttämistä tähän tutkimukseen (katso pääprotokollan kohta 9.1 vaadittujen molekyylidiagnostiikan yksityiskohtainen kuvaus). Lääkevasteprofilointi ja metylaatio on erittäin suositeltavaa, mutta ei pakollista. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt molekyyliprofiili diagnoosissa, voidaan antaa sisällyttää sponsorin kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
6. Tutkimuksen vaiheen II osassa 30% tukikelpoisten potilaista on osoitettava muutoksia PI3K/AKT/mTOR -reitissä seuraavasti: PI3K (mukaan lukien PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1), AKT ja PTEN -menetys.
7. Potilaita, joilla on selkäytimen puristus, tulisi pitää kliinisesti stabiilina ennen ilmoittautumista tutkimukseen.
8. Riittävä elintoiminto:

Munuais- ja maksafunktio (arvioitu 48 tunnin sisällä ennen C1D1):

• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin (ULN) yläraja iän tai laskettu kreatiniinin puhdistuma Schwartz -kaavan tai radioisotooppin glomerulaarisen suodatusnopeuden mukaisesti ≥ 60 ml/min/1,73 M2.
• Suora bilirubiini ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN potilaille, joilla on Gilbertin oireyhtymä).
• Alaniini -aminotransferaasi (ALT)/seerumin glutamiinipyruvic -transaminaasi (SGPT) ≤ 5 x uln; Aspartaatti -aminotransferaasi (AST)/seerumin glutamiinioksaloetiallinen transaminaasi/SGOT ≤ 5 x uln.

Sydämen toiminta:

• Lyhennetty fraktio (SF)> 29% (> 35% <3 -vuotiaille) ja/tai vasemman kammion ejektiofraktiolle (LVEF) ≥ 50% lähtötasolla, mitä määritetään ehokardiografialla.
• Keskimääräisen lepo -QTCF -pidentymisen puuttuminen, joka on saatu ikäryhmän mukaisesti seulonnassa suoritetuista seulonnassa: (ikääntynyt <12 -vuotiaita iä -ikäisiä QTCF> 440MSEC) (ikä ≥12 -vuotiaita qtcf> 450 msEc) käyttämällä Fridericia -korjausta [QTCF Formula]) tai muuta kliinisesti merkittävää kameraa tai atriaaliarhythmia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaus tai positiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) lastenpotentiaalin naisilla. Raskaustesti on suoritettava 7 päivän kuluessa ennen C1D1: tä.
2. Seksuaalisesti aktiiviset osallistujat, jotka eivät halua käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (Pearl Index <1), kuten CTFG HMA 2020 (liite II) määritelty kokeilun osallistumisen aikana ja 30 päivän kuluttua naisten tutkimuksen päättymisestä ja miehille 16 viikkoa.
3. Imetys.
4. Toisen ensisijaisen pahanlaatuisuuden historia.
5. Ruoansulatuskanavan (GI) toiminnan tai GI -taudin heikkeneminen, joka voi merkittävästi muuttaa oraalisten lääkkeiden (esim. Haavaisia ​​sairauksia, hallitsemattomia pahoinvointia, oksentelua, ripulia tai adabsorptio -oireyhtymää) lääkkeiden imeytymistä suun kautta otettavien IMP: ien tapauksessa.
6. Potilaat, joiden kasvain esiintyy tunnettuja mutaatioita, jotka antavat resistenssin Venetoclaxille (esim. Venetoclax-sitoutumiskohdan (Gly101Val-mutaation, Phe104LEU/CYS-mutaatiot) ja capivasertib (esim. Mutaatiot TSC1: ssä, TSC2: ssa ja STK11).
7. Tunnettua välitöntä tai viivästynyttä yliherkkyysreaktiota tai idiosynkrasiaa tutkimuslääkkeille tai lääkkeitä, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimuksen hoitoon tai apuaineen, jotka vastasivat heidän osallistumistaan, mukaan lukien kortikoidit.
8. Tunnettu aktiivinen virushepatiitti tai tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai mikä tahansa muu hallitsematon tartunta.
9. Vakava samanaikainen sairaus, joka ei salli hoitoa tutkijan harkinnan mukaan.
10. Koehenkilöt, jotka eivät kykene noudattamaan tutkimusmenetelmiä.
11. Aikaisempi hoito Capivasertib ja Venetoclax yhdessä (potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet Venetoclaxia vaihtoehtoisissa yhdistelmissä, voivat olla oikeutettuja tähän alaprotokooliin. Aikaisemmin Capivasertibillä hoidetut potilaat eivät ole tukikelpoisia).
12. Kielletyn lääkityksen tai yrttivalmistuksen nykyinen käyttö tai vaatii näitä lääkkeitä tutkimuksen aikana. Katso lisätietoja kohdasta 7, liite III. Yleensä CYP3A4: n vahvat ja kohtalaiset estäjät tai indusoijat 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä opintohoitoa (3 viikkoa St John's Wort: lle). Lisäksi osallistujien tulisi välttää kasviperäisiä lisäravinteita ja suurten määrien ruokia ja juomien nauttimista, joiden tiedetään moduloivan CYP3A4 -entsyymiaktiivisuutta potentiaalisesti tutkimuksen aikana.
13. Lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän merkittävästi QT-aikaväliä ja liittyvät Torsade DE -pisteisiin (TDP) viiden puoliintumisajan sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. QTC: n pidentymiseen ja/tai kaikkiin tekijöihin liittyvät kliinisesti merkittävät elektrolyyttien poikkeavuudet, että tutkijan arvioinnissa voi merkittävästi lisätä QTC: n pidentymisen riskiä. QTC: n pidentymisen historia, synnynnäinen pitkä QT -oireyhtymä, sairaushistoria, merkittävä rytmihäiriöille, joita ei ole ratkaistu.
14. Potilaat, jotka ovat kuluttaneet greippiä, greippituotteita, Seville -appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Seville -appelsiineja) tai Starfruitia 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
15. Ratkaisematon toksisuus, joka on suurempi kuin NCI CTCAE v 5,0 ≥ luokka 2 aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta, mukaan lukien suuri leikkaus, paitsi ne, jotka tutkijan mielestä ei ole kliinisesti merkitystä, kun otetaan huomioon tutkimuskäsittelyn tunnettu turvallisuus-/toksisuusprofiili (esim. Alopecia ja/tai perifoterapiainen neuropatia, joka liittyy Platinum-taviävuuksiin, (CTCAE) (syöpä.gov).
16. Aktiivinen akuutti siirto ja isäntätauti (GVHD) minkä tahansa luokan 2 tai korkeamman asteen luokan tai kroonisen GVHD: n kanssa. Potilaat, jotka saavat minkä tahansa aineen GVHD: n luuytimen siirron hoitamiseksi tai estämiseksi, eivät ole oikeutettuja tähän tutkimukseen.
17. Vastaanotettu immunosuppressio allogeenisen HSCT: n kuluessa yhden kuukauden kuluessa tutkimuksen tuloksesta.

18. Metaboliset häiriöt:

    o HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol)

19. Aikaisemman lääkityksen pesujaksot:

    1. Kemoterapia: Ainakin 7 päivän on oltava kulunut sytotoksisen hoidon valmistumisen jälkeen, lukuun ottamatta hydroksiureaa, 6-merkaptopuriinia, oraalista metotreksaattia ja steroideja, jotka ovat sallittuja 48 tuntia ennen protokollihoidon aloittamista. Potilaat ovat saattaneet saada intratekaalista hoitoa (IT) milloin tahansa ennen tutkimusta.
    2. Sädehoito: sädehoito (ei-palliatiivinen) 21 päivän kuluessa ennen ensimmäistä lääkkeen annosta.

    3. Hematopoieettinen kantasolujensiirto (HSCT):

       • Autologinen HSCT 2 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
       • Allogeeninen HSCT 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
    4. Immunoterapia: Ainakin 42 päivän on oltava kulunut minkä tahansa tyyppisen immunoterapian valmistumisen jälkeen, mukaan lukien muu CAR-T-soluterapia kuin monoklonaaliset vasta-aineet (esim. Inotuzumab)
    5. Monoklonaaliset vasta-aineet ja tutkintalääkkeet: vähintään 21 päivää tai 5-kertainen puoliintumisaikaan (kumpi on lyhyempi) aikaisemmasta hoidosta monoklonaalisilla vasta-aineilla tai minkä tahansa tutkittavana olevan tutkittavaun lääkkeen on oltava kulunut ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä.
    6. Leikkaus: Suurin leikkaus 21 päivän kuluessa ensimmäisestä annoksesta. Gastrostomiaa, ventrikulo-peritoneaalista shuntia, endoskooppista ventrikulostomiaa, tuumorin biopsiaa ja keskuslaskimoiden pääsylaitteiden asettamista ei pidetä suurena leikkauksena.