Hem-Ismart E: capivasertib + venetoclax + дексаметазон у педиатрических пациентов с рецидивирующими или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями (HEM-iSMART E)

Критерии включения:

1. Дети ≥ 2 года и ≤ 18 лет во время первого диагноза и менее 21 года на момент включения
2. Статус эффективности: статус эффективности Карнофски (для пациентов> 16 лет) или балла по Лански (для пациентов ≤16 лет) ≥ 50% (Приложение I).
3. Письменное информированное согласие со стороны родителей/юридического представителя, пациента и соответствующего возраста до того, как будут проведены какое-либо исследование конкретные процедуры скрининга, в соответствии с местными, региональными или национальными руководящими принципами.
4. Для всех пероральных препаратов пациенты должны иметь возможность комфортно проглотить таблетки (за исключением тех, для которых доступен AAF; назогастральное или гастростомическое введение трубки, только в случае указанного).
5. Пациенты должны были иметь усовершенствованное молекулярное профилирование и проточный цитометрический анализ своего рецидивирующего или рефрактерного заболевания в временной точке до первого включения в это исследование (см. Раздел 9.1 Мастер-протокола для подробного описания требуемой молекулярной диагностики). Профилирование и метилирование на наркотики настоятельно рекомендуется, но не обязательно. Пациентам с усовершенствованным молекулярным профилированием при диагностике может быть разрешено включить после обсуждения со спонсором.
6. В части фазы II исследования 30% подходящих пациентов должны будут показать изменения в пути PI3K/AKT/MTOR следующим образом: PI3K (включая PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1), AKT и потеря PTEN.
7. Пациенты с сжатием спинного мозга должны считаться клинически стабильными до зачисления в исследование.
8. Адекватная функция органа:

Почечная и печеночная функция (оценивается в течение 48 часов до C1D1):

• Сывороточный креатинин ≤ 1,5 х м2
• Прямой билирубин ≤ 2 x uln (≤ 3,0 × ULN для пациентов с синдромом Гилберта).
• Аланин аминотрансфераза (ALT)/сывороточная глутамическая пировическая трансаминаза (SGPT) ≤ 5 x ULN; аспартат -аминотрансфераза (AST)/сывороточная глутамина -оксалоуксусная трансаминаза/Sgot ≤ 5 x uln.

Функция сердца:

• Фракция сокращения (SF)> 29% (> 35% для детей <3 года) и/или фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥50% на исходном уровне, как определено эхокардиографией.
• Отсутствие среднего покоя QTCF, полученное в результате трехкратного ЭКГ, выполненного на скринингу в соответствии с возрастной группой: (в возрасте до 12 лет QTCF> 440 мсей) (в возрасте ≥12 лет QTCF> 450 мсей), с использованием коррекции Fridericia [QTCF Formula]) или других клинически значимых вентиляционных или аритмии.

Критерии исключения:

1. Беременность или положительная тест на беременность (моча или сыворотку) у женщин детородного потенциала. Тест на беременность должен проводиться в течение 7 дней до C1D1.
2. Сексуально активные участники детского потенциала, не желающие использовать высокоэффективный метод контрацепции (жемчужный индекс <1), как определено в CTFG HMA 2020 (Приложение II) во время участия в испытании и до 30 дней после окончания учебного вмешательства для женщин и 16 недель для мужчин.
3. Кормление грудью.
4. История другого первичного злокачественного новообразования.
5. Нарушение желудочно -кишечной (GI) или заболевания GI, которые могут значительно изменить поглощение лекарств от пероральных препаратов (например, язвенных заболеваний, неконтролируемой тошноты, рвоты, диареи или синдрома нарушения нарушения в случае пероральных импульсов.
6. Пациенты, чья опухоль представляет известные мутации, обеспечивая устойчивость к венетоклакс (например, Мутации BCL2 связывающего сайта венетоклакса (мутация Gly101VAL, мутации PHE104LEU/CYS) и капивазертиб (например, Мутации в TSC1, TSC2 и STK11).
7. Иметь известную немедленную или отсроченную реакцию гиперчувствительности или идиосинкразию к исследуемым препаратам, или лекарства, химически связанные с лечением или наполнителем, которые противопоказаны их участие, включая кортикоиды.
8. Известный активный вирусный гепатит или известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или любая другая неконтролируемая инфекция.
9. Тяжелое сопутствующее заболевание, которое не допускает лечения в соответствии с протоколом по усмотрению исследователя.
10. Субъекты не желают или не могут соблюдать процедуры исследования.
11. Предыдущее лечение Capivasertib и Venetoclax в комбинации (пациенты, которые ранее получали Venetoclax в альтернативных комбинациях, могут иметь право на этот субпротокол. Пациенты, ранее получавшие капивазертиб, не имеют права).
12. Современное использование запрещенных лекарств или приготовления растительного происхождения или требует какого -либо из этих лекарств во время исследования. См. Раздел 7, Приложение III для получения подробной информации. В целом, сильные и умеренные ингибиторы или индукторы CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы изучаемого лечения (3 недели для ST John's Wort). Кроме того, участники должны избегать травяных добавок и проглатывания большого количества продуктов питания и напитков, которые, как известно, модно модулируют активность фермента CYP3A4 во время учебного лечения.
13. Препараты, как известно, значительно продлевают интервал QT и связанные с точками DE (TDP) в пределах 5 периодов полураспада после первой дозы изучаемого лечения. Клинически значимые аномалии электролита, связанные с продлением QTC и/или любыми факторами, которые в суждении исследователя могут значительно увеличить риск продления QTC. История продления QTC, врожденного длинного синдрома QT, история болезни, значительная для аритмии, которая не разрешена.
14. Пациенты, которые потребляли грейпфрут, грейпфрутские продукты, севильские апельсины (в том числе мармелад, содержащий севильские апельсины) или Starfruet в течение 72 часов до первой дозы учебного препарата.
15. Неразрешенная токсичность, превышающая NCI CTCAE v 5,0 ≥ 2 степени из предыдущей антикансильной терапии, включая основную хирургию, за исключением случаев, которые, по мнению исследователя, не имеют клинически значимых, учитывая известный профиль безопасности/токсичности исследования лечения (например, алопеция и/или невропатия, связанные с алокологическими случаями на основе алопеции и или или или алопециатических, связанных с алотерапии на основе плано-ароматии), связанные с алотерапии). (Ctcae) (Cancer.gov).
16. Активный острый трансплантат по сравнению с болезнью хозяина (GVHD) любого уровня или хронического GVHD 2 степени или выше. Пациенты, получающие какого -либо агента для лечения или предотвращения пересадки GVHD после костного мозга, не имеют права на это исследование.
17. Получил иммуносупрессию после аллогенной HSCT в течение одного месяца после прохождения исследования.

18. Метаболические расстройства:

    o Hba1c ≥8,0% (63,9 ммоль/моль)

19. Периоды вымывания предыдущих лекарств:

    1. Химиотерапия: по крайней мере 7 дней должно было быть прошло с момента завершения цитотоксической терапии, за исключением гидроксимочевины, 6-меркаптопурина, перорального метотрексата и стероидов, которые разрешены до 48 часов до начала терапии протоколом. Пациенты, возможно, получали интратекальную терапию (IT) в любое время до начала исследования.
    2. Лучевая терапия: лучевая терапия (не паллиативная) в течение 21 дня до первой дозы лекарственного средства.

    3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT):

       • Аутологичный HSCT в течение 2 месяцев до первой дозы препарата.
       • Аллогенный HSCT в течение 3 месяцев до первой дозы препарата.
    4. Иммунотерапия: не менее 42 дней должны были пройти после завершения любого типа иммунотерапии, включая терапию CAR-T, кроме моноклональных антител (например, Инотузумаб)
    5. Моноклональные антитела и исследуемые препараты: не менее 21 дня или в 5 раз больше полураспада (в зависимости от того, что меньше) от предыдущего лечения моноклональными антителами или любого исследуемого препарата, исследуемого препарата, должен был исходить до первого изучаемого препарата.
    6. Хирургия: Основная операция в течение 21 дня после первой дозы. Гастростомия, вентриро-перитонеальный шунт, эндоскопическая вентрикулостомия, биопсия опухоли и вставка устройств центрального венозного доступа не считаются серьезными хирургиями.