Hem-ismart E: Capivasertib + Venetoclax + Dexamethason hos pædiatriske patienter med tilbagefaldt eller ildfast hæmatologiske maligniteter (HEM-iSMART E)

Inkluderingskriterier:

1. Børn ≥ 2 år og ≤ 18 år på tidspunktet for den første diagnose og mindre end 21 år på optagelsestidspunktet
2. Performance Status: Karnofsky Performance Status (for patienter> 16 år) eller Lansky Play -score (for patienter ≤16 år) ≥ 50% (tillæg I).
3. Skriftligt informeret samtykke fra forældre/juridisk repræsentant, patient og alders-passende samtykke inden nogen undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer udføres i henhold til lokale, regionale eller nationale retningslinjer.
4. For alle orale medicin skal patienter være i stand til komfortabelt at sluge tabletter (bortset fra dem, hvor AAF er tilgængelig; nasogastrisk eller gastrostomi -fodringsrør administreres kun, hvis det er angivet).
5. Patienter skal have haft avanceret molekylær profilering og flow-cytometrisk analyse af deres tilbagevendende eller ildfaste sygdom på et tidspunkt før den første optagelse i dette forsøg (se afsnit 9.1 i masterprotokollen for detaljeret beskrivelse af den krævede molekylære diagnostik). Profilering af medikamentrespons og methylering anbefales stærkt, men ikke obligatorisk. Patienter med avanceret molekylær profilering ved diagnose kan have tilladelse til at blive inkluderet efter diskussion med sponsoren.
6. I fase II -delen af ​​forsøget skal 30% af de berettigede patienter vise ændringer i PI3K/Akt/mTOR -vejen som følger: PI3K (inklusive PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1), Akt og tab af PTEN.
7. Patienter med rygmarvskomprimering bør betragtes som klinisk stabile inden tilmelding til forsøget.
8. Tilstrækkelig organfunktion:

Nyre- og leverfunktion (vurderet inden for 48 timer før C1D1):

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) for alder eller beregnet kreatinin -clearance i henhold til Schwartz -formlen eller radioisotop glomerulær filtreringshastighed ≥ 60 ml/min/1,73 M2.
• Direkte bilirubin ≤ 2 x Uln (≤ 3,0 × ULN for patienter med Gilberts syndrom).
• Alaninaminotransferase (ALT)/serum glutamisk pyruvisk transaminase (SGPT) ≤ 5 x Uln; Aspartataminotransferase (AST)/serum glutamisk oxaloedstisk transaminase/SGOT ≤ 5 x uln.

Hjertefunktion:

• Kortning af fraktion (SF)> 29% (> 35% for børn <3 år) og/eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% ved baseline, som bestemt ved ekkokardiografi.
• Fravær af gennemsnitlig hvilende QTCF -forlængelse opnået fra triplikat EKG udført ved screening i henhold til aldersgruppe: (i alderen <12 år qTCF> 440MSEC) (alderen ≥12 år QTCF> 450msek) ved anvendelse af Fridericia -korrelion [QTCF -formula]) eller andre klinisk signifikante ventrikulære eller Atrial Arrhmia.

Ekskluderingskriterier:

1. Graviditet eller positiv graviditetstest (urin eller serum) hos kvinder med fødedygtige potentiale. Graviditetstest skal udføres inden for 7 dage før C1D1.
2. Seksuelt aktive deltagere af fødedygtige potentiale, der ikke er villige til at bruge meget effektiv præventionsmetode (Pearl Index <1) som defineret i CTFG HMA 2020 (tillæg II) under forsøgsdeltagelse og indtil 30 dage efter afslutningen af ​​studieintervention for kvinder og 16 uger for mænd.
3. Amning.
4. Historie om en anden primær malignitet.
5. Nedskrivning af gastrointestinal (GI) -funktion eller GI -sygdom, der kan ændre lægemiddelabsorption af orale medikamenter (f.eks. Ulcerøs sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkast, diarré eller malabsorptionssyndrom) i tilfælde af oral Imps.
6. Patienter, hvis tumor til stede kendte mutationer, der giver modstand mod Venetoclax (f.eks. Bcl2-mutationer af Venetoclax-bindingssted (GLY101VAL-mutation, Phe104Leu/Cys-mutationer) og Capivasertib (f.eks. Mutationer i TSC1, TSC2 og STK11).
7. Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi til undersøgelsesmedicinerne eller lægemidler kemisk relateret til undersøgelsesbehandling eller -udviklinger, der bidrager til deres deltagelse, herunder kortikoider.
8. Kendt aktiv viral hepatitis eller kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller enhver anden ukontrolleret infektion.
9. Alvorlig samtidig sygdom, der ikke tillader behandling i henhold til protokollen efter efterforskerens skøn.
10. Emner, der ikke er villige eller ikke er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne.
11. Tidligere behandling med Capivasertib og Venetoclax i kombination (patienter, der tidligere har modtaget Venetoclax i alternative kombinationer, kan være berettiget til denne underprotokol. Patienter, der tidligere blev behandlet med capivasertib, er ikke berettigede).
12. Aktuel brug af en forbudt medicin eller urteforberedelse eller kræver nogen af ​​disse medicin under undersøgelsen. Se Afsnit 7, Tillæg III for detaljer. Generelt, stærke og moderate hæmmere eller inducerere af CYP3A4 inden for 2 uger før den første dosis af studiebehandling (3 uger for St. John's Wort). Derudover bør deltagerne undgå urtetilskud og indtagelse af store mængder fødevarer og drikkevarer, der er kendt for potentielt at modulere CYP3A4 -enzymaktivitet under undersøgelsesbehandling.
13. Lægemidler, der er kendt for at forlænge QT-intervallet og forbundet med Torsade DE-punkter (TDP) inden for 5 halveringstider fra den første dosis af studiebehandling. Klinisk signifikante elektrolytabnormaliteter forbundet med QTC -forlængelse og/eller eventuelle faktorer, som i efterforskerens dom kan øge risikoen for QTC -forlængelse markant. Historie om QTC -forlængelse, medfødt langt QT -syndrom, medicinsk historie signifikant for arytmi, som ikke er løst.
14. Patienter, der har konsumeret grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla -appelsiner (inklusive marmelade, der indeholder Sevilla -appelsiner) eller starfruit inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
15. Uafløst toksicitet større end NCI CTCAE V 5,0 ≥ Grad 2 fra tidligere anti-kræftbehandling, herunder større kirurgi, undtagen dem, der efter undersøgelsen af ​​efterforskeren ikke er klinisk relevant i betragtning af den kendte sikkerhed/toksicitetsprofil af undersøgelsesbehandling Begivenheder (CTCAE) (Cancer.gov).
16. Aktiv akut transplantat versus værtssygdom (GVHD) af enhver karakter eller kronisk GVHD i grad 2 eller højere. Patienter, der modtager ethvert middel til behandling af eller forhindrer GVHD efter knoglemarvstransplantation, er ikke berettigede til denne undersøgelse.
17. Modtaget immunsuppression efter allogen HSCT inden for en måned efter studieindgangen.

18. Metaboliske lidelser:

    O HBA1C ≥8,0% (63,9 mmol/mol)

19. Udvaskningsperioder med forudgående medicin:

    1. Kemoterapi: Mindst 7 dage skal være gået siden færdiggørelsen af ​​cytotoksisk terapi, med undtagelse af hydroxyurea, 6-mercaptopurin, oral methotrexat og steroider, der er tilladt indtil 48 timer før initiering af protokolbehandling. Patienter kan have modtaget intratekal terapi (IT) når som helst inden studieindgangen.
    2. Strålebehandling: Strålebehandling (ikke-palliativ) inden for 21 dage før den første dosis af lægemiddel.

    3. Hematopoietisk stamcelletransplantation (HSCT):

       • Autolog HSCT inden for 2 måneder før den første undersøgelsesmiddeldosis.
       • Allogen HSCT inden for 3 måneder før den første undersøgelsesmedicindosis.
    4. Immunoterapi: Mindst 42 dage skal være gået efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, herunder anden bil-T-celleterapi end monoklonale antistoffer (f.eks. Inotuzumab)
    5. Monoklonale antistoffer og undersøgelsesmedicin: mindst 21 dage eller 5 gange halvdelen (alt efter hvad der er kortere) fra forudgående behandling med monoklonale antistoffer eller ethvert undersøgelsesmedicin, der undersøges, skal være gået før det første undersøgelsesmedicin.
    6. Kirurgi: Større kirurgi inden for 21 dage efter den første dosis. Gastrostomy, ventriculo-peritoneal shunt, endoskopisk ventriculostomy, tumorbiopsi og indsættelse af centrale venøse adgangsanordninger betragtes ikke som større kirurgi.