Hem-iscart e: capivasertib + venetoclax + dexamethason hos pediatriske pasienter med tilbakefall eller ildfaste hematologiske maligniteter (HEM-iSMART E)

Inkluderingskriterier:

1. Barn ≥ 2 år og ≤ 18 år på tidspunktet for første diagnose og mindre enn 21 år på inkluderingstidspunktet
2. Resultatstatus: Karnofsky resultatstatus (for pasienter> 16 år) eller Lansky Play -poengsum (for pasienter ≤16 år) ≥ 50% (vedlegg I).
3. Skriftlig informert samtykke fra foreldre/juridisk representant, tålmodig og aldersmessig samtykke før noen studie spesifikke screeningprosedyrer blir utført, i henhold til lokale, regionale eller nasjonale retningslinjer.
4. For alle orale medisiner må pasienter kunne svelge tabletter komfortabelt (bortsett fra de som AAF er tilgjengelig; nasogastrisk eller gastrostomi -fôringsrøradministrasjon er bare tillatt hvis det er angitt).
5. Pasientene må ha hatt avansert molekylær profilering og strømningscytometrisk analyse av deres tilbakevendende eller ildfaste sykdommer på et tidspunkt før den første inkluderingen i denne studien (se avsnitt 9.1 i hovedprotokollen for detaljert beskrivelse av molekylær diagnostikk som kreves). Profilering av medikamentrespons og metylering er sterkt anbefalt, men ikke obligatorisk. Pasienter med avansert molekylær profilering ved diagnose kan få lov til å bli inkludert etter diskusjon med sponsoren.
6. I fase II -delen av studien vil 30% av de kvalifiserte pasientene måtte vise endringer i PI3K/Akt/mTOR -banen som følger: PI3K (inkludert PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1), Akt og tap av PTEN.
7. Pasienter med ryggmargskomprimering bør anses som klinisk stabile før påmelding til forsøket.
8. Tilstrekkelig organfunksjon:

Nyre- og leverfunksjon (vurdert innen 48 timer før C1D1):

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grense for normal (ULN) for alder eller beregnet kreatinin -clearance i henhold til Schwartz -formelen eller radioisotopglomerulær filtreringshastighet ≥ 60 ml/min/1,73 M2.
• Direkte bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN for pasienter med Gilberts syndrom).
• Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutamisk pyruvisk transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; Aspartataminotransferase (AST)/serum glutamisk oksaloediketisk transaminase/SGOT ≤ 5 x ULN.

Hjertefunksjon:

• Forkortelse fraksjon (SF)> 29% (> 35% for barn <3 år) og/eller venstre ventrikulær utkastingsfraksjon (LVEF) ≥50% ved baseline, bestemt ved ekkokardiografi.
• Fravær av gjennomsnittlig hvilende QTCF -forlengelse oppnådd fra tre eksemplarer EKG utført ved screening i henhold til aldersgruppe: (alderen <12 år qtcf> 440msc) (alderen ≥12 år qtcf> 450msek) ved bruk av fridericia -korreksjonen [QTCF -formelen) eller annen klinisk signifikant ventrikk eller otrial artial artrial artial artial artial artial artrial arthythm.

Eksklusjonskriterier:

1. Graviditet eller positiv graviditetstest (urin eller serum) hos kvinner med fertilpentet. Graviditetstest må utføres innen 7 dager før C1D1.
2. Seksuelt aktive deltakere med fertilpotensial som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (Pearl Index <1) som definert i CTFG HMA 2020 (vedlegg II) under prøvedeltakelse og inntil 30 dager etter slutten av studieintervensjonen i kvinner og 16 uker for menn.
3. Amming.
4. Historien om en annen primær malignitet.
5. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI -sykdom som kan endre medikamentabsorpsjon av orale medikamenter betydelig (f.eks.
6. Pasienter hvis tumor presenterer kjente mutasjoner som gir motstand mot venetoklaks (f.eks. Bcl2-mutasjoner av venetoclax-bindingssted (Gly101Val-mutasjon, Phe104LEU/Cys-mutasjoner) og Capivasertib (f.eks. Mutasjoner i TSC1, TSC2 og STK11).
7. Ha en kjent øyeblikkelig eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til studiemedisiner, eller medikamenter kjemisk relatert til studiebehandling eller hjelpestoffer som kontraindiserer deres deltakelse, inkludert kortikoider.
8. Kjent aktiv viral hepatitt eller kjent humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller annen ukontrollert infeksjon.
9. Alvorlig samtidig sykdom som ikke tillater behandling i henhold til protokollen etter etterforskerens skjønn.
10. Fag som ikke er villige eller ikke i stand til å overholde studieprosedyrene.
11. Tidligere behandling med Capivasertib og Venetoclax i kombinasjon (pasienter som tidligere har mottatt venetoklaks i alternative kombinasjoner, kan være kvalifisert for denne sub-protokollen. Pasienter som tidligere er behandlet med Capivasertib er ikke kvalifisert).
12. Nåværende bruk av forbudt medisin eller urtepreparat eller krever noen av disse medisinene under studien. Se avsnitt 7, vedlegg III for detaljer. Generelt sett sterke og moderate hemmere eller indusere av CYP3A4 innen 2 uker før den første dosen av studiebehandling (3 uker for St. John's Wort). I tillegg bør deltakerne unngå urtedilskudd og inntak av store mengder mat og drikke som er kjent for å kraftig modulere CYP3A4 -enzymaktivitet under studiebehandlingen.
13. Legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet betydelig og assosiert med torsade DE-punkter (TDP) innen 5 halveringstid fra den første dosen av studiebehandlingen. Klinisk signifikante elektrolyttavvik assosiert med QTC -forlengelse og/eller noen faktorer, som etter etterforskerens dom kan øke risikoen for QTC -forlengelse betydelig. Historie om QTC -forlengelse, medfødt lang QT -syndrom, medisinsk historie betydelig for arytmi som ikke er løst.
14. Pasienter som har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla -appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla appelsiner) eller Starfruit innen 72 timer før den første dosen av studiemedisinen.
15. Uløst toksisitet større enn NCI CTCAE V 5.0 ≥ grad 2 fra tidligere antikreftterapi, inkludert større kirurgi, bortsett fra de som etter undersøkelsens mening ikke er klinisk relevant gitt den kjente sikkerhets-/toksisitetsprofilen til studien relatert til platin-criter-crarer-allecia og/eller perifer bosatt. Hendelser (CTCAE) (Cancer.gov).
16. Aktiv akutt transplantat kontra vertssykdom (GVHD) av enhver karakter eller kronisk GVHD i grad 2 eller høyere. Pasienter som mottar noe middel for å behandle eller forhindre GVHD etter benmargstransplantasjon, er ikke kvalifisert for denne studien.
17. Mottatt immunsuppresjon etter allogen HSCT innen en måned etter studieinngang.

18. Metabolske lidelser:

    O HBA1C ≥8,0% (63,9 mmol/mol)

19. Vaskingstid med tidligere medisiner:

    1. Kjemoterapi: Minst 7 dager må ha gått siden fullføringen av cytotoksisk terapi, med unntak av hydroksyurea, 6-merkaptopurin, oral metotreksat og steroider som er tillatt frem til 48 timer før innledning av protokolterapi. Pasienter kan ha fått intratekal terapi (IT) når som helst før studiet.
    2. Strålebehandling: Strålebehandling (ikke-palliativ) innen 21 dager før den første dosen av medikament.

    3. Hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT):

       • Autolog HSCT innen 2 måneder før den første medikamentdosen.
       • Allogen HSCT innen 3 måneder før den første medikamentdosen for studien.
    4. Immunoterapi: Minst 42 dager må ha gått etter fullføring av enhver type immunterapi, inkludert CAR-T-celleterapi annet enn monoklonale antistoffer (f.eks. Inotuzumab)
    5. Monoklonale antistoffer og undersøkelsesmedisiner: minst 21 dager eller 5 ganger halveringstiden (avhengig av hva som er kortere) fra tidligere behandling med monoklonale antistoffer eller noe undersøkelsesmedisin som er under undersøkelse, må ha gått før det første studiet.
    6. Kirurgi: Major kirurgi innen 21 dager etter den første dosen. Gastrostomi, ventriculo-peritoneal shunt, endoskopisk ventriculostomy, tumorbiopsi og innsetting av sentrale venøs tilgangsapparater anses ikke som viktige kirurgi.