HEM-ISSART E: Capivasertib + venetoclax + dexametasona em pacientes pediátricos com neoplasias hematológicas recidivadas ou refratárias (HEM-iSMART E)

Critérios de inclusão:

1. Crianças ≥ 2 anos e ≤ 18 anos de idade no momento do primeiro diagnóstico e menos de 21 anos no momento da inclusão
2. Status do desempenho: Status de desempenho de Karnofsky (para pacientes com 4 anos de idade) ou escore de jogo de Lansky (para pacientes ≤ 16 anos de idade) ≥ 50% (Apêndice I).
3. O consentimento informado por escrito dos pais/representante legal, paciente e consentimento apropriado à idade antes de qualquer procedimentos de triagem específicos do estudo, de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.
4. Para todos os medicamentos orais, os pacientes devem ser capazes de engolir confortavelmente comprimidos (exceto aqueles para os quais a AAF está disponível; a administração de tubos de alimentação nasogástrica ou gastrostomia é permitida apenas se indicado).
5. Os pacientes devem ter apresentado perfil molecular avançado e análise citométrica de fluxo de sua doença recorrente ou refratária em um ponto de tempo antes da primeira inclusão nesse estudo (consulte a seção 9.1 do protocolo mestre para descrição detalhada dos diagnósticos moleculares necessários). O perfil e a metilação da resposta a medicamentos são altamente recomendados, mas não obrigatórios. Pacientes com perfil molecular avançado no diagnóstico podem ser incluídos após a discussão com o patrocinador.
6. Na porção de fase II do estudo, 30% dos pacientes elegíveis terão que mostrar alterações na via PI3K/Akt/mTOR da seguinte forma: PI3K (incluindo PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1), AKT e perda de PTEN.
7. Pacientes com compressão da medula espinhal devem ser considerados clinicamente estáveis ​​antes da inscrição no estudo.
8. Função de órgãos adequados:

Função renal e hepática (avaliada dentro de 48 horas antes do C1D1):

• Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior de normal (ULN) para idade ou depuração calculada de creatinina conforme a fórmula schwartz ou taxa de filtração glomerular do radioisótopo ≥ 60 ml/min/1,73 M2.
• Bilirrubina direta ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN para pacientes com síndrome de Gilbert).
• Alanina aminotransferase (ALT)/transaminase piruvica glutâmica sérica (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica/sérica ≤ 5 x ULN.

Função cardíaca:

• Fração de encurtamento (SF)> 29% (> 35% para crianças <3 anos) e/ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% na linha de base, conforme determinado pela ecocardiografia.
• Ausência de prolongamento médio de QTCF em repouso obtido a partir de ECG triplicado realizado na triagem de acordo com a faixa etária: (com idade <12 anos de idade qtcf> 440mec) (com idade ≥12 anos qtcf> 450mec), usando a coragem da fridicia [fórmula QTCF]) ou outros e clinicamente significativos.

Critérios de exclusão:

1. Gravidez ou teste positivo de gravidez (urina ou soro) em fêmeas de potencial de gravidez. O teste de gravidez deve ser realizado dentro de 7 dias antes do C1D1.
2. Participantes sexualmente ativos do potencial infantil não dispostos a usar método contraceptivo altamente eficaz (índice de pérolas <1), conforme definido no CTFG HMA 2020 (Apêndice II) durante a participação no estudo e até 30 dias após a intervenção no final do estudo para mulheres e 16 semanas para os homens.
3. Amamentação.
4. História de outra malignidade primária.
5. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de drogas de drogas orais (por exemplo, doenças ulcerativas, náusea não controlada, vômito, diarréia ou síndrome de má absorção) em caso de IMP oral.
6. Pacientes cujo tumor apresenta mutações conhecidas que conferem resistência ao venetoclax (por exemplo Mutações BCL2 de venetoclax-sites (mutação Gly101val, mutações PHE104LEU/CYS) e Capivasertib (p. mutações em TSC1, TSC2 e STK11).
7. Tenha uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia aos medicamentos do estudo, ou medicamentos quimicamente relacionados ao tratamento do estudo ou excipientes que contraem sua participação, incluindo corticóides.
8. Hepatite viral ativa conhecida ou infecção conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer outra infecção não controlada.
9. Doença concomitante grave que não permite o tratamento de acordo com o protocolo a critério do investigador.
10. Os sujeitos não querem ou não conseguirem cumprir os procedimentos do estudo.
11. Tratamento anterior com Capivasertib e Venetoclax em combinação (pacientes que receberam anteriormente venetoclax em combinações alternativas podem ser elegíveis para este subprotocolo. Pacientes previamente tratados com capivasertib não são elegíveis).
12. O uso atual de um medicamento proibido ou preparação à base de plantas ou requer qualquer um desses medicamentos durante o estudo. Consulte a Seção 7, Apêndice III para obter detalhes. Em geral, inibidores ou indutores fortes e moderados do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo (3 semanas para o MEV de São João). Além disso, os participantes devem evitar suplementos de ervas e ingestão de grandes quantidades de alimentos e bebidas conhecidas por modular potentemente a atividade enzimática do CYP3A4 durante o tratamento do estudo.
13. Os medicamentos conhecidos por prolongar significativamente o intervalo QT e associados a Pontos de Torsade de De (TDP) dentro de 5 meias-vidas da primeira dose de tratamento de estudo. Anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas associadas ao prolongamento do QTC e/ou a quaisquer fatores, que no julgamento do investigador podem aumentar significativamente o risco de prolongamento do QTC. História do prolongamento do QTC, síndrome do QT longa congênita, histórico médico significativo para arritmia que não é resolvida.
14. Pacientes que consumiram toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou traslado dentro de 72 horas antes da primeira dose de medicamento de estudo.
15. Unresolved toxicity greater than NCI CTCAE v 5.0 ≥ grade 2 from previous anti-cancer therapy, including major surgery, except those that in the opinion of the investigator are not clinically relevant given the known safety/toxicity profile of the study treatment (e.g., alopecia and/or peripheral neuropathy related to platinum or vinca alkaloid based chemotherapy) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Cancer.gov).
16. Enxerto agudo ativo versus doença hospedeira (GVHD) de qualquer grau ou GVHD crônica de grau 2 ou superior. Pacientes que recebem qualquer agente para tratar ou prevenir o transplante de medula óssea de GVHD não são elegíveis para este estudo.
17. Recebeu o TCTH alogênico de imunossupressão após um mês após a entrada do estudo.

18. Distúrbios metabólicos:

    O HBA1C ≥8,0% (63,9 mmol/mol)

19. Períodos de lavagem de medicamentos anteriores:

    1. Quimioterapia: Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde a conclusão da terapia citotóxica, com exceção de hidroxiureia, 6-mercaptopurina, metotrexato oral e esteróides que são permitidos até 48 horas antes de iniciar a terapia do protocolo. Os pacientes podem ter recebido terapia intratecal (TI) a qualquer momento antes da entrada do estudo.
    2. Radioterapia: Radioterapia (não paliativa) dentro de 21 dias antes da primeira dose de droga.

    3. Transplante de células -tronco hematopoiéticas (HSCT):

       • TCTH autólogo dentro de 2 meses antes da primeira dose de medicamento de estudo.
       • TCTH alogênico dentro de 3 meses antes da primeira dose de medicamento de estudo.
    4. Imunoterapia: pelo menos 42 dias deve ter decorrido após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, incluindo terapia de células CAR-T que não seja anticorpos monoclonais (por exemplo, Inotuzumab)
    5. Anticorpos monoclonais e medicamentos investigacionais: pelo menos 21 dias ou 5 vezes a meia-vida (o que for mais curto) de tratamento prévio com anticorpos monoclonais ou qualquer medicamento de investigação sob investigação deve ter passado antes do primeiro medicamento de estudo.
    6. Cirurgia: cirurgia importante dentro de 21 dias após a primeira dose. Gastrostomia, derivação ventriculo-peritoneal, ventriculostomia endoscópica, biópsia tumoral e inserção de dispositivos de acesso venoso central não são considerados grandes cirurgias.