YTS109細胞による再発・難治性自己免疫疾患の探索的臨床研究

選択基準：

• 被験者は、本研究への参加資格を得るために、以下の共通選択基準と疾患特異的選択基準の両方を同時に満たさなければなりません：

共通選択基準：

1. 年齢が18歳から65歳まで（閾値を含む）、性別を問わない。
2. 主要臓器機能基準：

1. 骨髄：好中球数≥1×10^9/L（2週間以内、顆粒球コロニー刺激因子使用を除く）；ヘモグロビン≥60 g/L。
2. 肝臓：ALT/AST≤3×ULN（疾患関連上昇は許容）。 TBIL≤1.5×ULN （疾患関連上昇は許容）。
3. 腎臓：CrCl≥30mL/分（Cockcroft-Gault式、急性低下を除く）。
4. 凝固：INR/PT≤1.5×ULN。
5. 心血管：血行動態安定性。 3. 妊娠可能な女性または妊娠可能年齢のパートナーを持つ男性は、治療中および治療後12ヶ月以上の間、医学的に承認された避妊法を使用するか、禁欲しなければならない。 妊娠可能な女性は、血清HCG検査陰性（登録前7日以内）；非授乳中。

4. 自発的な参加と署名入りインフォームドコンセント、および遵守。

特異的選択基準：

再発性難治性全身性エリテマトーデス：

1. 2019年欧州リウマチ学会/アメリカリウマチ学会（EULAR/ACR）全身性エリテマトーデス（SLE）分類基準を満たすこと；
2. 難治性ループス腎炎（LN）またはSLE関連免疫性血小板減少症（SLE-ITP）の基準を満たすこと、以下のように定義される：

1. 難治性ループス腎炎：

   1. グルココルチコイドおよび少なくとも2つの免疫抑制剤（シクロホスファミド［CTX］、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル［MMF］、シクロスポリンを含む）および/または生物学的製剤（リツキシマブ、ベリムマブ、テリタシベプトなどを含む）を含む治療レジメン後も寛解が達成されないこと。
   2. スクリーニング時、尿蛋白クレアチニン比（UPCR）≥1.0 g/gまたは24時間尿蛋白排泄量>1.0 g。
   3. スクリーニング訪問の6ヶ月前以内またはスクリーニング期間中に腎生検が実施され、2003年国際腎臓学会/腎病理学会（ISN/RPS）基準に基づき増殖性ループス腎炎（クラスIIIまたはIV、クラスVの有無を問わず）を示し、病理報告書で≥50%の糸球体硬化が認められること。

2. 難治性SLE関連免疫性血小板減少症：

   1. 少なくとも1コースのメチルプレドニゾロンパルス療法（0.5-1 g×3-5日）または高用量グルココルチコイド（プレドニゾン換算1 mg/kg/日相当）に、少なくとも3ヶ月間、1つ以上の免疫抑制剤（生物学的製剤を含む）を併用した後も部分寛解が達成されない、またはグルココルチコイド減量中に治療効果を維持できないこと。 登録前の少なくとも2回の連続した全血球計算検査で血小板数<50×10^9/L。 感染、骨髄抑制、脾機能亢進など、SLE以外の原因による血小板減少症を除外すること。

      再発性難治性シェーグレン症候群：

      1. 2002年米欧コンセンサスグループ（AECG）基準または2016年アメリカリウマチ学会/欧州リウマチ学会（ACR/EULAR）原発性シェーグレン症候群分類基準を満たすこと；
      2. EULARシェーグレン症候群疾患活動性指数（ESSDAI）が≥6であること；
      3. 抗SSA/Ro抗体陽性であること；

      4. 再発性難治性状態の定義：6ヶ月以上の従来治療を受けたにもかかわらず、疾患活動性が持続する、または寛解後再発すること。 従来治療の定義：グルココルチコイドと以下のいずれかの免疫抑制剤または生物学的製剤の併用：シクロホスファミド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、テリタシベプトなどの生物学的製剤。

         再発性難治性強皮症：

      1. 2013年アメリカリウマチ学会（ACR）強皮症分類基準を満たすこと；
      2. 強皮症関連抗体陽性であること；
      3. びまん性皮膚硬化症または活動性間質性肺疾患（高分解能CT［HRCT］ですりガラス陰影を示す）を呈すること；
      4. 再発性難治性状態の定義：6ヶ月以上の従来治療を受けたにもかかわらず、疾患活動性が持続する、または寛解後再発すること。 従来治療の定義：グルココルチコイドとシクロホスファミドに、以下の免疫調節剤のいずれか1つ以上を併用：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、テリタシベプトなどの生物学的製剤；
      5. 進行性状態の定義：急速な皮膚進行（修正Rodnan皮膚スコア［mRSS］の>25%増加）または肺疾患進行（努力性肺活量［FVC］の10%減少、またはFVCの>5%減少に一酸化炭素拡散能［DLCO］の15%減少を伴う）を示すこと。

      注：基準4または5のいずれかを満たせば十分。

      再発性難治性炎症性筋症：

      1. 2017年欧州リウマチ学会/アメリカリウマチ学会（EULAR/ACR）炎症性筋症分類基準（皮膚筋炎［DM］、多発性筋炎［PM］、抗合成酵素症候群［ASS］、壊死性筋症［NM］を含む）を満たすこと；
      2. 筋炎特異的抗体陽性であること；
      3. 筋障害を有する患者では、Manual Muscle Testing-8（MMT-8）スコアが142未満で、以下の5つの主要評価項目のうち少なくとも2つに異常所見（医師総合評価［PhGA］、患者総合評価［PtGA］または筋外疾患活動性スコア≥2点、健康評価質問票［HAQ］総合スコア≥0.25、筋酵素値が正常上限の1.5倍以上）を有する、またはMMT-8スコア≥142であっても活動性間質性肺疾患（高分解能CT［HRCT］ですりガラス陰影を示す）を呈すること；
      4. 再発性難治性状態の定義：6ヶ月以上の従来治療を受けたにもかかわらず、疾患活動性が持続する、または寛解後再発すること。 従来治療の定義：グルココルチコイドとシクロホスファミドに、以下の免疫調節剤のいずれか1つ以上を併用：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、テリタシベプトなどの生物学的製剤；
      5. 進行性状態の定義：筋炎の悪化または急速進行性間質性肺炎を示すこと。

      注：基準4または5のいずれかを満たせば十分。

      再発性難治性抗好中球細胞質抗体関連血管炎：

      1. 2022年アメリカリウマチ学会/欧州リウマチ学会（ACR/EULAR）ANCA関連血管炎（顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎を伴う肉芽腫症、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症を含む）診断基準を満たすこと。
      2. ANCA関連抗体（MPO-ANCAまたはPR3-ANCA陽性）陽性であること。
      3. バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）が≥15点（総合63点中）、活動性血管炎を示すこと。

      4. 再発/難治性状態の定義：6ヶ月以上の従来治療を受けたにもかかわらず、疾患活動性が持続する、または寛解後再発すること。 従来治療の定義：グルココルチコイドとシクロホスファミドに、以下の免疫調節剤のいずれか1つ以上を併用：抗マラリア薬、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、およびリツキシマブ、ベリムマブ、テリタシベプトなどの生物学的製剤。

         再発性難治性抗リン脂質抗体症候群：

      1. 2006年シドニー改訂原発性抗リン脂質抗体症候群診断基準を満たすこと； 2. 中等度から高力価の抗リン脂質抗体陽性（ループス抗凝固因子［LA］、ベータ2グリコプロテインI［B2GP1］、または抗カルジオリピン抗体［acL］に対するIgG/IgM抗体が、12週間以内に2回以上陽性検出）； 3. 再発/難治性状態の定義：ワルファリン抗凝固療法または他のビタミンK拮抗薬（すなわち、治療管理に必要な国際標準化比［INR］を維持）または標準治療用量の低分子ヘパリン（LMWH）による標準治療にもかかわらず血栓症が再発すること、さらに以前のコルチコステロイドおよびシクロホスファミド治療に加えて； 4. 劇症型抗リン脂質抗体症候群では、以下の4つの基準をすべて満たさなければならない：（1）3つ以上の臓器、システム、および/または組織の関与；（2）1週間以内の症状発現；（3）少なくとも1つの臓器または組織での小血管閉塞の組織学的確認；（4）aPL（抗リン脂質抗体）の存在。

      注：基準3または4のいずれかを満たせば十分。

      除外基準：

      • 以下のいずれかの除外基準を満たす被験者は、本研究への参加を認められません：

        1. 重篤な薬物アレルギー歴のある個人またはアレルギー体質の個人；
        2. 既存または疑われる制御不能または治療可能な真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症を有する個人；
        3. 中枢神経系疾患を有する被験者（基礎疾患によるてんかん、精神障害、器質性脳症候群、脳血管障害、脳炎、または中枢神経系血管炎の既往を除く）；
        4. 心機能が研究介入に耐えられない被験者；
        5. 先天性免疫グロブリン欠乏症を有する被験者；
        6. 過去5年以内に悪性腫瘍の既往歴を有する被験者；
        7. 末期腎不全を有する被験者；
        8. B型肝炎表面抗原（HBsAg）およびB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性で末梢血HBV DNA力価が検出上限を超える被験者；C型肝炎ウイルス（HCV）抗体および末梢血HCV RNA陽性の被験者；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性の被験者；および梅毒検査陽性の被験者；
        9. スクリーニング前6ヶ月以内の症状性深部静脈血栓症または肺塞栓症の既往；
        10. 精神障害または重度の認知機能障害を有する被験者；
        11. 登録前過去3ヶ月以内に他の臨床試験に参加した被験者；
        12. 登録前5半減期内に疾患に治療効果のある免疫抑制剤、または登録前4週間以内に生物学的製剤を受けた被験者；
        13. 妊婦または妊娠を計画している女性；
        14. 研究者が、本研究への参加を妨げる他の理由があると判断した被験者。