YTS109-solujen tutkiva kliininen tutkimus R/R-autoimmuunisairauksista

Osallistumiskriteerit:

• Koehenkilöiden on täytettävä molemmat seuraavat yhteiset osallistumiskriteerit ja taudille spesifiset osallistumiskriteerit samanaikaisesti ollakseen oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen:

Yhteiset osallistumiskriteerit:

1. Ikä vaihtelee 18–65 vuoden välillä (raja-arvot mukaan lukien), sukupuolesta riippumatta.
2. Elintärkeiden elinjärjestelmien toimintakriteerit:

1. Luuydin: Neutrofiilit ≥1×10^9/L (kahden viikon sisällä, granulosyyttien kasvutekijän käyttö pois lukien); Hemoglobiini ≥60 g/L.
2. Maksa: ALT/AST ≤3×ULN (tautiin liittyvät kohonneet arvot sallittu). TBIL≤1,5×ULN (tautiin liittyvät kohonneet arvot sallittu).
3. Munuaiset: CrCl≥30 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava, akuutit laskut pois lukien).
4. Veren hyytyminen: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Verenkierto: Hemodynaaminen vakaus. 3. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tai lastentekoiän kumppaneita omaavien miesten on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisykeinoja tai pidättäydyttävä yhdynnästä hoidon aikana ja ≥12 kuukautta hoidon jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava negatiivinen seerumin HCG-testi (7 päivän sisällä ennen osallistumista); ei imetysvaiheessa.

4. Vapaaehtoinen osallistuminen allekirjoitetulla tietoiseen suostumuksella ja yhteistyökyky.

Spesifiset osallistumiskriteerit:

Uusiutuvat ja refraktoidit systeemiset lupus erythematosukset:

1. Täyttää vuoden 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) luokituskriteerit systeemiselle lupus erythematosukselle (SLE);
2. Täyttää kriteerit refraktoidille lupsusnefriitille (LN) tai SLE:hen liittyvälle immuuniseen trombosytopenia (SLE-ITP), jotka määritellään seuraavasti:

1. Refraktoidi lupsusnefriitti:

   1. Remission saavuttamatta jääminen glukokortikoidien ja vähintään kahden immunosupressiivisen lääkkeen (mukaan lukien syklofosfamidi [CTX], takrolimuusi, mykofenolaattimofetili [MMF] ja syklosportiini) ja/tai biologisten lääkkeiden (mukaan lukien rituksimabi, belimumabi, telitakisepti jne.) muodostamien hoitoregiimien jälkeen.
   2. Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≥1,0 g/g tai 24 tunnin virtsan proteiinineritys >1,0 g seulontavaiheessa.
   3. Munuaispatologian on oltava suoritettu 6 kuukauden kuluessa ennen seulontakäyntiä tai seulontajakson aikana, osoittaen proliferatiivista lupsusnefriittiä (luokka III tai IV, luokan V kanssa tai ilman) vuoden 2003 International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) kriteerien mukaisesti, ja patologiaraportissa on huomioitava ≥50 % glomerulaariskleroosia.

2. Refraktoidi SLE:hen liittyvä immuuninen trombosytopenia:

   1. Osittaisen remission saavuttamatta jääminen vähintään yhden metyyliprednisolon pulssihoidon (0,5–1 g × 3–5 päivää) tai suuriannoksinen glukokortikoidi (vastaava 1 mg/kg/päivä prednisolonia) yhdistettynä vähintään yhteen immunosupressiiviseen lääkkeeseen (mukaan lukien biologiset lääkkeet) vähintään 3 kuukauden ajan, tai kyvyttömyys ylläpitää hoitovaikutusta glukokortikoidiannosten vähentämisen aikana. Trombosyyttien määrä <50 × 10⁹/L vähintään kahdessa peräkkäisessä täydellisessä verenluokassa ennen osallistumista. Ei-SLE:hen liittyvien syiden aiheuttaman trombosytopenian poissulkeminen, kuten infektio, luuydintukahdus tai hypersplenismi.

      Uusiutuvat ja refraktoidit Sjögrenin syndroomat:

   2. Täyttää vuoden 2002 American-European Consensus Group (AECG) kriteerit tai vuoden 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) luokituskriteerit primaariselle Sjögrenin syndroomalle;
   3. EULAR Sjögrenin syndrooman tautiaktiviteetti -indeksin (ESSDAI) pistemäärä ≥6;
   4. Positiivinen anti-SSA/Ro-vasta-aine -testi;

   5. Uusiutuvan ja refraktoidin tilan määritelmä: Tautiaktiviteetin pysyvyys tai tautiaktiviteetin uusiutuminen remission jälkeen, vaikka on saatu perinteistä hoitoa yli kuuden kuukauden ajan. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien antaminen yhdistettynä mihin tahansa seuraavista immunosupressiivisista lääkkeistä tai biologisista lääkkeistä: syklofosfamidi, atsatlopriini, mykofenolaattimofetili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosportiini sekä biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi, telitakisepti jne.

      Uusiutuvat ja refraktoidit Sjögrenin syndroomat:

1. Täyttää vuoden 2013 American College of Rheumatology (ACR) luokituskriteerit systeemiselle skleroosille;
2. Positiivinen systeemiseen skleroosiin liittyvien vasta-aineiden testi;
3. Diffuusi kutanen skleroosi tai aktiivinen interstisiaalinen keuhkosairaus (kuten korkearesoluutioisen tietokonetomografian, HRCT, lasittumishäiriöt osoittavat);
4. Uusiutuvan ja refraktoidin tilan määritelmä: Tautiaktiviteetin pysyvyys tai tautiaktiviteetin uusiutuminen remission jälkeen, vaikka on saatu perinteistä hoitoa yli kuuden kuukauden ajan. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien ja syklofosfamidin antaminen yhdistettynä mihin tahansa yhdelle tai useammalle seuraavista immunomodulatorisista lääkkeistä: malarialääkkeet, atsatlopriini, mykofenolaattimofetili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosportiini sekä biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi, telitakisepti jne.;
5. Etenemistilan määritelmä: Nopea ihon eteneminen (modifioidun Rodnan ihopistemäärän, mRSS, nousu >25 %) tai keuhkosairauden eteneminen (pakotetun vitaliteetin, FVC, lasku 10 % tai >5 %:n FVC:n lasku, johon liittyy 15 %:n hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetin, DLCO, lasku).

Huomio: Joko kriteerin 4 tai 5 täyttäminen riittää.

Uusiutuvat ja refraktoidit tulehdukselliset myopatiat:

1. Täyttää vuoden 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) luokituskriteerit tulehduksellisille myopatioille (mukaan lukien dermatomysiitti, DM; polymysiitti, PM; antisyntetaasisyndrooma, ASS; ja nekrotoiva myopatia, NM);
2. Positiivinen myosiittispesifisten vasta-aineiden testi;
3. Potilaille, joilla on lihasoireita, Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) -pistemäärä alle 142 ja vähintään kaksi poikkeavaa löydöstä seuraavista viidestä ydimmittauksesta (Lääkärin globaali arvio, PhGA; Potilaan globaali arvio, PtGA, tai lihasvälisen tautiaktiviteetin pistemäärä ≥2 pistettä; Health Assessment Questionnaire, HAQ, kokonaispistemäärä ≥0,25; lihasentsyymien pitoisuudet 1,5-kertaiset normaalin ylärajaan); tai MMT-8-pistemäärä ≥142, mutta aktiivinen interstisiaalinen keuhkosairaus (kuten korkearesoluutioisen tietokonetomografian, HRCT, lasittumishäiriöt osoittavat);
4. Uusiutuvan ja refraktoidin tilan määritelmä: Tautiaktiviteetin pysyvyys tai tautiaktiviteetin uusiutuminen remission jälkeen, vaikka on saatu perinteistä hoitoa yli kuuden kuukauden ajan. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien ja syklofosfamidin antaminen yhdistettynä mihin tahansa yhdelle tai useammalle seuraavista immunomodulatorisista lääkkeistä: malarialääkkeet, atsatlopriini, mykofenolaattimofetili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosportiini sekä biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi, telitakisepti jne.;
5. Etenemistilan määritelmä: Myosiitin paheneminen tai nopeasti etenevä interstisiaalinen keuhkokuume.

Huomio: Joko kriteerin 4 tai 5 täyttäminen riittää.

Uusiutuvat ja refraktoidit anti-neutrofiilien sytoplasma-vasta-aine -liitännäiset vaskuliitit:

1. Täyttää vuoden 2022 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) diagnostiset kriteerit ANCA-liitännäisille vaskuliiteille, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiitti, granuloomatoosi polyangiitin kanssa ja eosinofiilinen granuloomatoosi polyangiitin kanssa.
2. Positiivinen ANCA-liittyvien vasta-aineiden testi (joko MPO-ANCA- tai PR3-ANCA-positiivinen).
3. Birminghamin vaskuliittiaktiivisuuspistemäärä (BVAS) ≥15 pistettä (yhteensä 63 pisteestä), osoittaen aktiivista vaskuliittia.

4. Uusiutuvan/refraktoidin tilan määritelmä: Tautiaktiviteetin pysyvyys tai tautiaktiviteetin uusiutuminen remission jälkeen, vaikka on saatu perinteistä hoitoa yli kuuden kuukauden ajan. Perinteisen hoidon määritelmä: Glukokortikoidien ja syklofosfamidin antaminen yhdistettynä mihin tahansa yhdelle tai useammalle seuraavista immunomodulatorisista lääkkeistä: malarialääkkeet, atsatlopriini, mykofenolaattimofetili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosportiini sekä biologiset lääkkeet kuten rituksimabi, belimumabi, telitakisepti jne.

   Uusiutuvat ja refraktoidit antifosfolipidi-oireyhtymät:

1. Täyttää vuoden 2006 Sydneyn uudistetut diagnostiset kriteerit primaariselle antifosfolipidi-oireyhtymälle; 2. Positiivinen kohtalaisen tai korkean titran antifosfolipidivasta-aineille (IgG/IgM-vasta-aineet lupsusantikoagulanttia, LA; beetakakkosglykoproteiini I:tä, B2GP1; tai antikardiolipiinia, acL, vastaan, havaittu positiivisena useamman kuin kahdesti 12 viikon jakson aikana); 3. Uusiutuvan/refraktoidin tilan määritelmä: Tromboosin uusiutuminen standardihoidosta huolimatta warfariinin antikoagulaatiolla tai vaihtoehtoisella K-vitamiinin antagonistilla (eli ylläpitämällä vaadittua kansainvälistä normalisoitua suhdetta, INR, terapeuttista hoitoa varten) tai standardiannoksinen matalan molekyylipainon hepariini (LMWH), lisäksi aiempi kortikosteroidien ja syklofosfamidin hoito; 4. Katastrofaalista antifosfolipidi-oireyhtymää varten seuraavat neljä kriteeriä on täytettävä: (1) kolmen tai useamman elimen, järjestelmän ja/tai kudoksen osallistuminen; (2) oireiden puhkeaminen viikon sisällä; (3) histologinen vahvistus pienten suonien tukkeumasta vähintään yhdessä elimessä tai kudoksessa; (4) aPL:n (antifosfolipidivasta-aineiden) läsnäolo.

Huomio: Joko kriteerin 3 tai 4 täyttäminen riittää.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät pääse tutkimukseen:

  1. Yksilöt, joilla on vakava lääkeallergiahistoria tai allerginen perustila;
  2. Yksilöt, joilla on olemassa olevia tai epäiltyjä hallitsemattomia tai hoidettavia sieni-, bakteeri-, virus- tai muita infektioita;
  3. Koehenkilöt, joilla on keskushermostosairauksia (lukuun ottamatta niitä, joilla on epilepsiahistoriaa, mielisairauksia, orgaanisia aivosairausoireyhtymiä, aivoverenkiertohäiriöitä, aivokuumeita tai kohdettauteihin johtanutta keskushermoston vaskuliittia);
  4. Koehenkilöt, joiden sydämentoiminto ei kestä tutkimustoimenpiteitä;
  5. Koehenkilöt, joilla on synnynnäinen immunoglobuliinivajaus;
  6. Koehenkilöt, joilla on pahanlaatuisten kasvainten historia viimeisen viiden vuoden aikana;
  7. Koehenkilöt, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta;
  8. Koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B-pinta-aine (HBsAg) ja hepatiitti B-ydin-aine (HBcAb), joiden perifeerisen veren HBV-DNA-titrit ylittävät ylärajan; koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti C-virus (HCV) -vasta-aine ja perifeerisen veren HCV-RNA; koehenkilöt, joilla on positiivinen HI-virus (HIV) -vasta-aine; ja koehenkilöt, joilla on positiivinen kuppatesti;
  9. Oireellisen syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian historia 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
  10. Koehenkilöt, joilla on mielisairauksia tai vakavia kognitiivisia toimintahäiriöitä;
  11. Koehenkilöt, jotka ovat osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin kolmen kuukauden sisällä ennen osallistumista;
  12. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet immunosupressiivisia lääkkeitä, joilla on terapeuttisia vaikutuksia tautiin, viiden puoliintumisajan sisällä ennen osallistumista tai biologisia lääkkeitä neljän viikon sisällä ennen osallistumista;
  13. Raskaana olevat naiset tai naiset, jotka suunnittelevat raskaaksi tulemista;
  14. Koehenkilöt, joilla tutkijan mielestä on muita syitä, jotka estävät heidän osallistumisensa tähän tutkimukseen.