Исследовательское клиническое исследование клеток YTS109 при рефрактерных/рецидивирующих аутоиммунных заболеваниях

Критерии включения:

• Субъекты должны одновременно соответствовать как общим критериям включения, так и критериям включения для конкретного заболевания, чтобы быть допущенными к участию в данном исследовании:

Общие критерии включения:

1. Возраст от 18 до 65 лет включительно, независимо от пола.
2. Критерии функции основных органов:

1. Костный мозг: нейтрофилы ≥1×10^9/л (в течение 2 недель, исключая использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора); гемоглобин ≥60 г/л.
2. Печень: АЛТ/АСТ ≤3×ВГН (допускаются повышения, связанные с заболеванием). ТБил ≤1,5×ВГН (допускаются повышения, связанные с заболеванием).
3. Почки: СКФ ≥30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта, исключая острые снижения).
4. Коагуляция: МНО/ПВ ≤1,5×ВГН.
5. Сердечно-сосудистая система: гемодинамическая стабильность. 3. Фертильные женщины или мужчины с партнерами детородного возраста должны использовать медицински одобренные контрацептивы или воздерживаться во время и ≥12 месяцев после лечения. Отрицательный тест на сывороточный ХГЧ (в течение 7 дней до включения) для фертильных женщин; отсутствие лактации.

4. Добровольное участие с подписанным информированным согласием и соблюдением режима.

Специфические критерии включения:

Рецидивирующая и рефрактерная системная красная волчанка:

1. Соответствие классификационным критериям системной красной волчанки (СКВ) Европейской лиги против ревматизма/Американского колледжа ревматологии (EULAR/ACR) 2019 года;
2. Соответствие критериям рефрактерного волчаночного нефрита (ВН) или связанной с СКВ иммунной тромбоцитопении (СКВ-ИТП), определяемым следующим образом:

1. Рефрактерный волчаночный нефрит:

   1. Недостижение ремиссии после режимов лечения, включающих глюкокортикоиды и как минимум два иммуносупрессивных препарата (включая циклофосфамид [ЦФ], такролимус, микофенолата мофетил [ММФ] и циклоспорин) и/или биологические препараты (включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.).
   2. Соотношение белок/креатинин в моче (СБКМ) ≥1,0 г/г или экскреция белка с мочой за 24 часа >1,0 г при скрининге.
   3. Биопсия почки должна быть выполнена в течение 6 месяцев до скринингового визита или в период скрининга, демонстрируя пролиферативный волчаночный нефрит (класс III или IV, с классом V или без) согласно критериям Международного общества нефрологии/Общества почечной патологии (ISN/RPS) 2003 года, с отметкой о ≥50% гломерулосклероза в патологическом отчете.

2. Рефрактерная связанная с СКВ иммунная тромбоцитопения:

   1. Недостижение частичной ремиссии после как минимум одного курса пульс-терапии метилпреднизолоном (0,5-1 г × 3-5 дней) или высоких доз глюкокортикоидов (эквивалентно 1 мг/кг/день преднизона) в комбинации с одним или более иммуносупрессивными препаратами (включая биологические препараты) в течение как минимум 3 месяцев, или неспособность сохранить терапевтический эффект при снижении дозы глюкокортикоидов. Количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л как минимум в двух последовательных общих анализах крови до включения. Исключение тромбоцитопении, вызванной не-СКВ причинами, такими как инфекция, угнетение костного мозга или гиперспленизм.

      Рецидивирующий и рефрактерный синдром Шегрена:

      1. Соответствие критериям Американско-Европейской консенсусной группы (AECG) 2002 года или классификационным критериям Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма (ACR/EULAR) 2016 года для первичного синдрома Шегрена;
      2. Наличие индекса активности болезни EULAR для синдрома Шегрена (ESSDAI) ≥ 6;
      3. Положительный тест на антитела к SSA/Ro;

      4. Определение рецидивирующего и рефрактерного состояния: Сохранение активности заболевания или рецидив активности после ремиссии, несмотря на проведение conventional лечения более шести месяцев. Определение conventional лечения: Применение глюкокортикоидов в комбинации с любым из следующих иммуносупрессивных или биологических препаратов: циклофосфамид, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.

         Рецидивирующий и рефрактерный синдром Шегрена:

      1. Соответствие классификационным критериям системного склероза Американского колледжа ревматологии (ACR) 2013 года;
      2. Положительный тест на антитела, связанные с системным склерозом;
      3. Наличие диффузного кожного склероза или активного интерстициального заболевания легких (как указано помутнениями по типу матового стекла на компьютерной томографии высокого разрешения, КТВР);
      4. Определение рецидивирующего и рефрактерного состояния: Сохранение активности заболевания или рецидив активности после ремиссии, несмотря на проведение conventional лечения более шести месяцев. Определение conventional лечения: Применение глюкокортикоидов и циклофосфамида в комбинации с любым одним или более из следующих иммуномодулирующих средств: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.;
      5. Определение прогрессирующего состояния: Демонстрация быстрого прогрессирования кожи (увеличение модифицированного кожного счета Роднана, mRSS, >25%) или прогрессирования легочного заболевания (снижение форсированной жизненной емкости легких, ФЖЕЛ, на 10% или снижение ФЖЕЛ >5% в сочетании со снижением диффузионной способности монооксида углерода, DLCO, на 15%).

      Примечание: Достаточно соответствия либо критерию 4, либо 5.

      Рецидивирующий и рефрактерный воспалительный миозит:

      1. Соответствие классификационным критериям воспалительных миозитов Европейской лиги против ревматизма/Американского колледжа ревматологии (EULAR/ACR) 2017 года (включая дерматомиозит, ДМ; полимиозит, ПМ; антисинтетазный синдром, АСС; и некротизирующий миозит, НМ);
      2. Положительный тест на миозит-специфические антитела;
      3. Для пациентов с мышечным поражением: оценка по ручному мышечному тестированию-8 (MMT-8) ниже 142 и как минимум два отклонения среди следующих пяти основных показателей (глобальная оценка врача, PhGA; глобальная оценка пациента, PtGA, или оценка активности вне мышечного заболевания ≥ 2 балла; опросник оценки здоровья, HAQ, общий балл ≥ 0,25; уровни мышечных ферментов в 1,5 раза выше верхней границы нормы); или оценка MMT-8 ≥ 142, но наличие активного интерстициального заболевания легких (как указано помутнениями по типу матового стекла на компьютерной томографии высокого разрешения, КТВР);
      4. Определение рецидивирующего и рефрактерного состояния: Сохранение активности заболевания или рецидив активности после ремиссии, несмотря на проведение conventional лечения более шести месяцев. Определение conventional лечения: Применение глюкокортикоидов и циклофосфамида в комбинации с любым одним или более из следующих иммуномодулирующих средств: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.;
      5. Определение прогрессирующего состояния: Демонстрация ухудшения миозита или быстро прогрессирующей интерстициальной пневмонии.

      Примечание: Достаточно соответствия либо критерию 4, либо 5.

      Рецидивирующий и рефрактерный васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами:

      1. Соответствие диагностическим критериям ANCA-ассоциированного васкулита Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма (ACR/EULAR) 2022 года, включая микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.
      2. Положительный тест на ANCA-ассоциированные антитела (положительные либо MPO-ANCA, либо PR3-ANCA).
      3. Балл по Бирмингемскому индексу активности васкулита (BVAS) ≥15 баллов (из 63 возможных), указывающий на активный васкулит.

      4. Определение рецидивирующего/рефрактерного состояния: Сохранение активности заболевания или рецидив активности после ремиссии, несмотря на проведение conventional лечения более шести месяцев. Определение conventional лечения: Применение глюкокортикоидов и циклофосфамида в комбинации с любым одним или более из следующих иммуномодулирующих средств: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб, телитацицепт и др.

         Рецидивирующий и рефрактерный антифосфолипидный синдром:

      1. Соответствие пересмотренным Сиднейским диагностическим критериям 2006 года для первичного антифосфолипидного синдрома; 2. Положительный тест на антифосфолипидные антитела в умеренном или высоком титре (IgG/IgM антитела против волчаночного антикоагулянта, LA; бета-2 гликопротеина I, B2GP1; или антикардиолипина, acL, обнаружены положительными более двух раз в течение 12-недельного периода); 3. Определение рецидивирующего/рефрактерного состояния: Рецидив тромбоза, несмотря на стандартное лечение варфарином или альтернативным антагонистом витамина K (т.е., поддержание требуемого международного нормализованного отношения, МНО, для терапевтического управления) или стандартными терапевтическими дозами низкомолекулярного гепарина (НМГ), в дополнение к предыдущему лечению кортикостероидами и циклофосфамидом; 4. Для катастрофического антифосфолипидного синдрома должны быть выполнены следующие четыре критерия: (1) вовлечение трех или более органов, систем и/или тканей; (2) начало симптомов в течение одной недели; (3) гистологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе или ткани; (4) наличие aPL (антифосфолипидных антител).

      Примечание: Достаточно соответствия либо критерию 3, либо 4.

      Критерии исключения:

      • Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, не будут допущены к исследованию:

        1. Лица с тяжелым анамнезом лекарственной аллергии или с аллергической конституцией;
        2. Лица с существующими или подозреваемыми неконтролируемыми или излечимыми грибковыми, бактериальными, вирусными или другими инфекциями;
        3. Субъекты с заболеваниями центральной нервной системы (за исключением тех, у кого в анамнезе эпилепсия, психические расстройства, органические мозговые синдромы, цереброваскулярные accidents, энцефалит или васкулит центральной нервной системы, являющиеся результатом основного заболевания);
        4. Субъекты, чья сердечная функция не позволяет переносить вмешательства исследования;
        5. Субъекты с врожденным дефицитом иммуноглобулинов;
        6. Субъекты с историей злокачественных опухолей в течение последних пяти лет;
        7. Субъекты с терминальной почечной недостаточностью;
        8. Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) и антителом к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с титрами ДНК HBV в периферической крови, превышающими верхний предел обнаружения; субъекты с положительным антителом к вирусу гепатита C (HCV) и РНК HCV в периферической крови; субъекты с положительным антителом к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); и субъекты с положительным тестом на сифилис;
        9. Анамнез симптоматического тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга;
        10. Субъекты с психическими расстройствами или тяжелыми когнитивными нарушениями;
        11. Субъекты, которые участвовали в других клинических испытаниях в течение последних трех месяцев до включения;
        12. Субъекты, которые получали иммуносупрессивные препараты с терапевтическим эффектом на заболевание в течение пяти периодов полувыведения до включения или биологические препараты в течение четырех недель до включения;
        13. Беременные женщины или женщины, планирующие беременность;
        14. Субъекты, которых исследователь считает имеющими другие причины, препятствующие их включению в данное исследование.