Étude clinique exploratoire des cellules YTS109 pour les maladies auto-immunes R/R

Critères d'inclusion :

• Les sujets doivent répondre simultanément aux critères d'inclusion communs et aux critères d'inclusion spécifiques à la maladie suivants pour être éligibles à la participation à cette étude :

Critères d'inclusion communs :

1. Âge compris entre 18 et 65 ans (seuils inclus), quel que soit le sexe.
2. Critères de fonction organique essentielle :

1. Moelle osseuse : Neutrophiles ≥1×10^9/L (dans les 2 semaines, excluant l'utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes) ; Hémoglobine ≥60 g/L.
2. Foie : ALT/AST ≤3×LNS (élévation liée à la maladie autorisée). Bilirubine totale ≤1,5×LNS (élévation liée à la maladie autorisée).
3. Rénal : Clairance de la créatinine ≥30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault, excluant les baisses aiguës).
4. Coagulation : INR/TP ≤1,5×LNS.
5. Cardiovasculaire : Stabilité hémodynamique. 3. Les femmes fertiles ou les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception médicalement approuvée ou s'abstenir pendant et ≥12 mois après le traitement. Test sérique HCG négatif (dans les 7 jours précédant l'inclusion) pour les femmes fertiles ; ne pas allaiter.

4. Participation volontaire avec consentement éclairé signé et observance.

Critères d'inclusion spécifiques :

Lupus érythémateux disséminé récidivant et réfractaire :

1. Répondre aux critères de classification 2019 de l'European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) pour le lupus érythémateux disséminé (LED) ;
2. Répondre aux critères de néphropathie lupique réfractaire (NL) ou de thrombopénie immunitaire associée au LED (SLE-ITP), définis comme suit :

1. Néphropathie lupique réfractaire :

   1. Échec à obtenir une rémission après des schémas thérapeutiques comprenant des glucocorticoides et au moins deux agents immunosuppresseurs (incluant cyclophosphamide [CTX], tacrolimus, mycophénolate mofétil [MMF] et ciclosporine) et/ou agents biologiques (incluant rituximab, bélimumab, télitacicept, etc.).
   2. Rappoi protéinurie/créatininurie (RPCR) ≥1,0 g/g ou protéinurie des 24 heures >1,0 g au dépistage.
   3. Une biopsie rénale doit avoir été réalisée dans les 6 mois précédant la visite de dépistage ou pendant la période de dépistage, démontrant une néphropathie lupique proliférative (Classe III ou IV, avec ou sans Classe V) selon les critères 2003 de l'International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), avec ≥50% de glomérulosclérose notée dans le rapport anatomopathologique.

2. Thrombopénie immunitaire réfractaire associée au LED :

   1. Échec à obtenir une rémission partielle après au moins un cycle de bolus de méthylprednisolone (0,5-1 g × 3-5 jours) ou de fortes doses de glucocorticoides (équivalent à 1 mg/kg/jour de prednisone) combiné(s) à un ou plusieurs agents immunosuppresseurs (incluant agents biologiques) pendant au moins 3 mois, ou incapacité à maintenir l'efficacité thérapeutique lors de la diminution des glucocorticoides. Numération plaquettaire <50 × 10⁹/L sur au moins deux analyses d'hémogramme complet consécutives avant l'inclusion. Exclusion des causes de thrombopénie non liées au LED, telles qu'une infection, une suppression médullaire ou une hypersplénisme.

      Syndrome de Sjögren récidivant et réfractaire :

      1. Répondre aux critères 2002 de l'American-European Consensus Group (AECG) ou aux critères de classification 2016 de l'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) pour le syndrome de Sjögren primaire ;
      2. Avoir un score d'activité de la maladie EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6 ;
      3. Être positif pour les anticorps anti-SSA/Ro ;

      4. Définition de l'état récidivant et réfractaire : Persistance de l'activité de la maladie ou récidive de l'activité après rémission, malgré un traitement conventionnel pendant plus de six mois. Définition du traitement conventionnel : Administration de glucocorticoides en association avec l'un des agents immunosuppresseurs ou biologiques suivants : cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ainsi que les agents biologiques incluant rituximab, bélimumab, télitacicept, etc.

         Sclérodermie systémique récidivante et réfractaire :

      1. Répondre aux critères de classification 2013 de l'American College of Rheumatology (ACR) pour la sclérodermie systémique ;
      2. Être positif pour les anticorps liés à la sclérodermie systémique ;
      3. Présenter une sclérose cutanée diffuse ou une maladie pulmonaire interstitielle active (indiquée par des opacités en verre dépoli sur la tomodensitométrie haute résolution, TDM-HR) ;
      4. Définition de l'état récidivant et réfractaire : Persistance de l'activité de la maladie ou récidive de l'activité après rémission, malgré un traitement conventionnel pendant plus de six mois. Définition du traitement conventionnel : Administration de glucocorticoides et de cyclophosphamide, en association avec un ou plusieurs des immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ainsi que les agents biologiques incluant rituximab, bélimumab, télitacicept, etc. ;
      5. Définition de l'état progressif : Démontrer une progression cutanée rapide (augmentation du score cutané modifié de Rodnan, mRSS, >25%) ou une progression de la maladie pulmonaire (diminution de 10% de la capacité vitale forcée, CVF, ou diminution >5% de la CVF accompagnée d'une diminution de 15% de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone, DLCO).

      Note : Répondre au critère 4 ou 5 est suffisant.

      Myopathie inflammatoire récidivante et réfractaire :

      1. Répondre aux critères de classification 2017 de l'European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) pour les myopathies inflammatoires (incluant dermatomyosite, DM ; polymyosite, PM ; syndrome antisynthétase, ASS ; et myopathie nécrosante, NM) ;
      2. Être positif pour les anticorps spécifiques de la myosite ;
      3. Pour les patients avec atteinte musculaire, avoir un score Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) inférieur à 142 et au moins deux résultats anormaux parmi les cinq mesures principales suivantes (Évaluation globale du médecin, PhGA ; Évaluation globale du patient, PtGA, ou score d'activité de la maladie extra-musculaire ≥ 2 points ; Questionnaire d'évaluation de la santé, HAQ, score total ≥ 0,25 ; niveaux d'enzymes musculaires 1,5 fois la limite supérieure de la normale) ; ou avoir un score MMT-8 ≥ 142 mais présenter une maladie pulmonaire interstitielle active (indiquée par des opacités en verre dépoli sur la tomodensitométrie haute résolution, TDM-HR) ;
      4. Définition de l'état récidivant et réfractaire : Persistance de l'activité de la maladie ou récidive de l'activité après rémission, malgré un traitement conventionnel pendant plus de six mois. Définition du traitement conventionnel : Administration de glucocorticoides et de cyclophosphamide, en association avec un ou plusieurs des immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ainsi que les agents biologiques incluant rituximab, bélimumab, télitacicept, etc. ;
      5. Définition de l'état progressif : Démontrer une aggravation de la myosite ou une pneumopathie interstitielle à progression rapide.

      Note : Répondre au critère 4 ou 5 est suffisant.

      Vascularite associée aux anticorps anticytoplasme des neutrophiles récidivante et réfractaire :

      1. Répondre aux critères diagnostiques 2022 de l'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) pour la vascularite associée aux ANCA, incluant la polyangéite microscopique, la granulomatose avec polyangéite et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite.
      2. Être positif pour les anticorps liés aux ANCA (soit MPO-ANCA positif, soit PR3-ANCA positif).
      3. Un score Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥ 15 points (sur un total de 63 points), indiquant une vascularite active.

      4. Définition de l'état récidivant/réfractaire : Persistance de l'activité de la maladie ou récidive de l'activité après rémission, malgré un traitement conventionnel pendant plus de six mois. Définition du traitement conventionnel : Administration de glucocorticoides et de cyclophosphamide, en association avec un ou plusieurs des immunomodulateurs suivants : antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ainsi que les agents biologiques incluant rituximab, bélimumab, télitacicept, etc.

         Syndrome des antiphospholipides récidivant et réfractaire :

      1. Répondre aux critères diagnostiques révisés de Sydney 2006 pour le syndrome des antiphospholipides primaire ; 2. Être positif pour les anticorps antiphospholipides à des titres modérés à élevés (anticorps IgG/IgM contre l'anticoagulant lupique, LA ; la bêta-2 glycoprotéine I, B2GP1 ; ou l'anticardiolipine, acL, détectés positifs à plus de deux reprises sur une période de 12 semaines) ; 3. Définition de l'état récidivant/réfractaire : Récidive de thrombose malgré un traitement standard par anticoagulation warfarine ou autre antagoniste de la vitamine K (c'est-à-dire, maintien de l'INR requis pour la prise en charge thérapeutique) ou doses thérapeutiques standard d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), en plus d'un traitement antérieur par corticoides et cyclophosphamide ; 4. Pour le syndrome catastrophique des antiphospholipides, les quatre critères suivants doivent être remplis : (1) implication de trois organes, systèmes et/ou tissus ou plus ; (2) apparition des symptômes en une semaine ; (3) confirmation histologique d'une occlusion des petits vaisseaux dans au moins un organe ou tissu ; (4) présence d'anticorps antiphospholipides (aPL).

      Note : Répondre au critère 3 ou 4 est suffisant.

      Critères d'exclusion :

      • Les sujets qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants ne seront pas admis dans l'étude :

        1. Personnes ayant des antécédents graves d'allergies médicamenteuses ou celles ayant un terrain allergique ;
        2. Personnes présentant des infections fongiques, bactériennes, virales ou autres non contrôlées ou traitables existantes ou suspectées ;
        3. Sujets atteints de maladies du système nerveux central (à l'exclusion de ceux ayant des antécédents d'épilepsie, de troubles psychiatriques, de syndromes de maladie cérébrale organique, d'accidents vasculaires cérébraux, d'encéphalite ou de vascularite du système nerveux central résultant de la maladie sous-jacente) ;
        4. Sujets dont la fonction cardiaque ne peut tolérer les interventions de l'étude ;
        5. Sujets présentant des déficits immunitaires congénitaux en immunoglobulines ;
        6. Sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes au cours des cinq dernières années ;
        7. Sujets en insuffisance rénale terminale ;
        8. Sujets positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et l'anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) avec des titres d'ADN du VHB dans le sang périphérique dépassant la limite supérieure de détection ; sujets positifs pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et l'ARN du VHC dans le sang périphérique ; sujets positifs pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; et sujets positifs au dépistage de la syphilis ;
        9. Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage ;
        10. Sujets présentant des troubles psychiatriques ou une dysfonction cognitive sévère ;
        11. Sujets ayant participé à d'autres essais cliniques au cours des trois mois précédant l'inclusion ;
        12. Sujets ayant reçu des agents immunosuppresseurs ayant des effets thérapeutiques sur la maladie dans les cinq demi-vies précédant l'inclusion ou des agents biologiques dans les quatre semaines précédant l'inclusion ;
        13. Femmes enceintes ou planifiant une grossesse ;
        14. Sujets que l'investigateur estime avoir d'autres raisons empêchant leur inclusion dans cette étude.