Eine explorative klinische Studie zu YTS109-Zellen bei r/R Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

• Probanden müssen gleichzeitig sowohl die folgenden allgemeinen Einschlusskriterien als auch die krankheitsspezifischen Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an dieser Studie geeignet zu sein:

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Alter zwischen 18 und 65 Jahren (einschließlich Schwellenwert), unabhängig vom Geschlecht.
2. Kriterien für essentielle Organfunktionen:

1. Knochenmark: Neutrophile ≥1×10⁹/L (innerhalb von 2 Wochen, ohne Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor); Hämoglobin ≥60 g/L.
2. Leber: ALT/AST ≤3×ULN (krankheitsbedingte Erhöhungen erlaubt). TBIL≤1,5×ULN (krankheitsbedingte Erhöhungen erlaubt).
3. Niere: CrCl≥30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel, ohne akute Verschlechterungen).
4. Gerinnung: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Herz-Kreislauf: Hämodynamische Stabilität. 3. Fruchtbare Frauen oder Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anwenden oder während und ≥12 Monate nach der Behandlung enthaltsam leben. Negativer Serum-HCG-Test (innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung) für fruchtbare Frauen; nicht stillend.

4. Freiwillige Teilnahme mit unterzeichneter Einwilligungserklärung und Compliance.

Spezifische Einschlusskriterien:

Rezidivierender und refraktärer systemischer Lupus erythematodes:

1. Erfüllung der Klassifikationskriterien der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019 für systemischen Lupus erythematodes (SLE);
2. Erfüllung der Kriterien für refraktäre Lupusnephritis (LN) oder SLE-assoziierte Immunthrombozytopenie (SLE-ITP), definiert wie folgt:

1. Refraktäre Lupusnephritis:

   1. Versagen der Remission nach Behandlungsschemata mit Glukokortikoiden und mindestens zwei Immunsuppressiva (einschließlich Cyclophosphamid [CTX], Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil [MMF] und Ciclosporin) und/oder biologischen Wirkstoffen (einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.).
   2. Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≥1,0 g/g oder 24-Stunden-Urinproteinausscheidung >1,0 g beim Screening.
   3. Nierenpathologie muss innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch oder während des Screening-Zeitraums durchgeführt worden sein, die proliferative Lupusnephritis (Klasse III oder IV, mit oder ohne Klasse V) gemäß den Kriterien der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003 nachweist, mit ≥50% glomerulärer Sklerose im Pathologiebericht.

2. Refraktäre SLE-assoziierte Immunthrombozytopenie:

   1. Versagen der partiellen Remission nach mindestens einem Zyklus von Methylprednisolon-Stoßtherapie (0,5-1 g × 3-5 Tage) oder hochdosierten Glukokortikoiden (entsprechend 1 mg/kg/Tag Prednison) kombiniert mit einem oder mehreren Immunsuppressiva (einschließlich biologischer Wirkstoffe) für mindestens 3 Monate, oder Unfähigkeit, die Wirksamkeit während des Glukokortikoid-Ausschleichens aufrechtzuerhalten. Thrombozytenzahl <50 × 10⁹/L bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Vollblutbild-Tests vor der Einschreibung. Ausschluss von Thrombozytopenie aufgrund nicht-SLE-bedingter Ursachen wie Infektionen, Knochenmarksuppression oder Hypersplenismus.

      Rezidivierendes und refraktäres Sjögren-Syndrom:

      1. Erfüllung der Kriterien der American-European Consensus Group (AECG) 2002 oder der Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2016 für primäres Sjögren-Syndrom;
      2. Krankheitsaktivitätsscore des EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6;
      3. Positiver Test auf Anti-SSA/Ro-Antikörper;

      4. Definition des rezidivierenden und refraktären Zustands: Fortbestehen der Krankheitsaktivität oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission trotz konventioneller Behandlung über mehr als sechs Monate. Definition der konventionellen Behandlung: Verabreichung von Glukokortikoiden in Kombination mit einem der folgenden Immunsuppressiva oder biologischen Wirkstoffen: Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin sowie biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.

         Rezidivierendes und refraktäres Sjögren-Syndrom:

      1. Erfüllung der Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) 2013 für systemische Sklerose;
      2. Positiver Test auf systemische Sklerose-assoziierte Antikörper;
      3. Vorliegen von diffuser kutaner Sklerose oder aktiver interstitieller Lungenerkrankung (angezeigt durch Milchglastrübungen in der Hochauflösungs-Computertomographie, HRCT);
      4. Definition des rezidivierenden und refraktären Zustands: Fortbestehen der Krankheitsaktivität oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission trotz konventioneller Behandlung über mehr als sechs Monate. Definition der konventionellen Behandlung: Verabreichung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin sowie biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.;
      5. Definition des progressiven Zustands: Zeigt rasche Hautprogression (Anstieg des modifizierten Rodnan-Hautscore, mRSS, um >25%) oder Lungenkrankheitsprogression (10% Abnahme der forcierten Vitalkapazität, FVC, oder >5% Abnahme der FVC begleitet von einer 15% Abnahme der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid, DLCO).

      Hinweis: Das Erfüllen entweder von Kriterium 4 oder 5 ist ausreichend.

      Rezidivierende und refraktäre entzündliche Myopathie:

      1. Erfüllung der Klassifikationskriterien der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2017 für entzündliche Myopathien (einschließlich Dermatomyositis, DM; Polymyositis, PM; Antisynthetase-Syndrom, ASS; und nekrotisierende Myopathie, NM);
      2. Positiver Test auf myosisspezifische Antikörper;
      3. Für Patienten mit Muskelbeteiligung: Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) Score unter 142 und mindestens zwei abnormale Befunde unter den folgenden fünf Kernparametern (Physician's Global Assessment, PhGA; Patient's Global Assessment, PtGA, oder extramuskulärer Krankheitsaktivitätsscore ≥ 2 Punkte; Health Assessment Questionnaire, HAQ, Gesamtscore ≥ 0,25; Muskenzymspiegel 1,5-fach der oberen Normgrenze); oder MMT-8 Score ≥ 142 aber mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (angezeigt durch Milchglastrübungen in der Hochauflösungs-Computertomographie, HRCT);
      4. Definition des rezidivierenden und refraktären Zustands: Fortbestehen der Krankheitsaktivität oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission trotz konventioneller Behandlung über mehr als sechs Monate. Definition der konventionellen Behandlung: Verabreichung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin sowie biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.;
      5. Definition des progressiven Zustands: Zeigt Verschlechterung der Myositis oder rasch progressive interstitielle Pneumonie.

      Hinweis: Das Erfüllen entweder von Kriterium 4 oder 5 ist ausreichend.

      Rezidivierende und refraktäre Anti-Neutrophilen cytoplasmatische Antikörper-assoziierte Vaskulitis:

      1. Erfüllung der Diagnosekriterien des American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) 2022 für ANCA-assoziierte Vaskulitis, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis und eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis.
      2. Positiver Test auf ANCA-assoziierte Antikörper (entweder MPO-ANCA oder PR3-ANCA positiv).
      3. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von ≥15 Punkten (von insgesamt 63 Punkten), was auf aktive Vaskulitis hinweist.

      4. Definition des rezidivierenden/refraktären Zustands: Fortbestehen der Krankheitsaktivität oder Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Remission trotz konventioneller Behandlung über mehr als sechs Monate. Definition der konventionellen Behandlung: Verabreichung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Wirkstoffe: Antimalariamittel, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin sowie biologische Wirkstoffe einschließlich Rituximab, Belimumab, Telitacicept usw.

         Rezidivierendes und refraktäres Antiphospholipid-Syndrom:

      1. Erfüllung der revidierten Sydney-Diagnosekriterien 2006 für primäres Antiphospholipid-Syndrom; 2. Positiver Test auf Antiphospholipid-Antikörper in mittleren bis hohen Titern (IgG/IgM-Antikörper gegen Lupus-Antikoagulans, LA; Beta-2-Glykoprotein I, B2GP1; oder Anticardiolipin, acL, bei mehr als zwei Gelegenheiten innerhalb von 12 Wochen positiv nachgewiesen); 3. Definition des rezidivierenden/refraktären Zustands: Wiederauftreten von Thrombosen trotz Standardbehandlung mit Warfarin-Antikoagulation oder alternativem Vitamin-K-Antagonisten (d.h. Aufrechterhaltung des erforderlichen international normalisierten Verhältnisses, INR, zur therapeutischen Behandlung) oder Standardtherapiedosen von niedermolekularem Heparin (LMWH), zusätzlich zu vorheriger Behandlung mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid; 4. Für katastrophales Antiphospholipid-Syndrom müssen die folgenden vier Kriterien erfüllt sein: (1) Beteiligung von drei oder mehr Organen, Systemen und/oder Geweben; (2) Beginn der Symptome innerhalb einer Woche; (3) histologische Bestätigung von Kleingefäßverschlüssen in mindestens einem Organ oder Gewebe; (4) Vorhandensein von aPL (Antiphospholipid-Antikörpern).

      Hinweis: Das Erfüllen entweder von Kriterium 3 oder 4 ist ausreichend.

      Ausschlusskriterien:

      • Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden nicht in die Studie aufgenommen:

        1. Personen mit schwerer Arzneimittelallergie-Vorgeschichte oder mit allergischer Konstitution;
        2. Personen mit bestehenden oder vermuteten unkontrollierbaren oder behandelbaren Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektionen;
        3. Probanden mit Erkrankungen des Zentralnervensystems (außer solchen mit Epilepsie in der Vorgeschichte, psychischen Störungen, organischen Hirnsyndromen, zerebrovaskulären Unfällen, Enzephalitis oder ZNS-Vaskulitis als Folge der Grunderkrankung);
        4. Probanden, deren Herzfunktion die Studieninterventionen nicht tolerieren kann;
        5. Probanden mit angeborenen Immunglobulinmängeln;
        6. Probanden mit bösartigen Tumoren in den letzten fünf Jahren;
        7. Probanden mit terminalem Nierenversagen;
        8. Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit peripheren HBV-DNA-Titern über der oberen Nachweisgrenze sind; Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und peripheres HCV-RNA sind; Probanden, die positiv auf humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper sind; und Probanden, die positiv auf Syphilis-Tests sind;
        9. Vorgeschichte von symptomatischer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der 6 Monate vor dem Screening;
        10. Probanden mit psychischen Störungen oder schwerer kognitiver Dysfunktion;
        11. Probanden, die in den letzten drei Monaten vor der Einschreibung an anderen klinischen Studien teilgenommen haben;
        12. Probanden, die innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor der Einschreibung Immunsuppressiva mit therapeutischer Wirkung auf die Krankheit oder innerhalb von vier Wochen vor der Einschreibung biologische Wirkstoffe erhalten haben;
        13. Schwangere Frauen oder Frauen mit Kinderwunsch;
        14. Probanden, bei denen der Prüfer andere Gründe sieht, die ihren Einschluss in diese Studie ausschließen.