Uno Studio Clinico Esplorativo della Cellula YTS109 per Malattie Autoimmuni R/R

Criteri di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare simultaneamente sia i seguenti criteri di inclusione comuni che quelli specifici per la malattia per essere idonei alla partecipazione a questo studio:

Criteri di inclusione comuni:

1. Età compresa tra 18 e 65 anni (soglie incluse), indipendentemente dal genere.
2. Criteri di Funzionalità d'Organo Essenziali:

1. Midollo osseo: Neutrofili ≥1×10^9/L (entro 2 settimane, escluso l'uso di fattore stimolante le colonie di granulociti); Emoglobina ≥60 g/L.
2. Fegato: ALT/AST ≤3×ULN (sono consentite elevazioni correlate alla malattia). TBIL≤1.5×ULN (sono consentite elevazioni correlate alla malattia).
3. Renale: CrCl≥30mL/min (formula Cockcroft-Gault, escluse riduzioni acute).
4. Coagulazione: INR/PT ≤1.5×ULN.
5. Cardiovascolare: Stabilità emodinamica. 3. Donne fertili o uomini con partner in età fertile devono utilizzare contraccezione medicalmente approvata o astenersi durante e ≥12 mesi dopo il trattamento. Test HCG sierico negativo (entro 7 giorni prima dell'arruolamento) per donne fertili; non in allattamento.

4. Partecipazione volontaria con consenso informato firmato e compliance.

Criteri di inclusione specifici:

Lupus eritematoso sistemico recidivante e refrattario:

1. Soddisfare i criteri di classificazione 2019 della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) per il lupus eritematoso sistemico (LES);
2. Soddisfare i criteri per nefrite lupica (NL) refrattaria o trombocitopenia immune associata a LES (SLE-ITP), definiti come segue:

1. Nefrite Lupica Refrattaria:

   1. Mancato raggiungimento della remissione dopo regimi terapeutici comprendenti glucocorticoidi e almeno due agenti immunosoppressivi (includendo ciclofosfamide [CTX], tacrolimus, micofenolato mofetile [MMF] e ciclosporina) e/o agenti biologici (includendo rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.).
   2. Rapporto proteine/creatinina urinarie (UPCR) ≥1.0 g/g o escrezione proteica urinaria delle 24 ore >1.0 g allo screening.
   3. La patologia renale deve essere stata eseguita entro 6 mesi prima della visita di screening o durante il periodo di screening, dimostrando nefrite lupica proliferativa (Classe III o IV, con o senza Classe V) secondo i criteri 2003 della International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), con ≥50% di sclerosi glomerulare riportata nel referto patologico.

2. Trombocitopenia Immune Associata a LES Refrattaria:

   1. Mancato raggiungimento della remissione parziale dopo almeno un ciclo di terapia pulsata con metilprednisolone (0.5-1 g × 3-5 giorni) o glucocorticoidi ad alte dosi (equivalenti a 1 mg/kg/giorno di prednisone) combinati con uno o più agenti immunosoppressivi (includendo agenti biologici) per almeno 3 mesi, o incapacità di mantenere l'efficacia terapeutica durante la riduzione dei glucocorticoidi. Conta piastrinica <50 × 10⁹/L in almeno due emocromi completi consecutivi prima dell'arruolamento. Esclusione di trombocitopenia dovuta a cause non correlate al LES, come infezione, soppressione midollare o ipersplenismo.

      Sindrome di Sjögren recidivante e refrattaria:

      1. Soddisfare i criteri 2002 dell'American-European Consensus Group (AECG) o i criteri di classificazione 2016 dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) per la sindrome di Sjögren primaria;
      2. Avere un punteggio di attività di malattia EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6;
      3. Test positivo per anticorpi anti-SSA/Ro;

      4. Definizione di condizione recidivante e refrattaria: Persistenza dell'attività di malattia o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione, nonostante il trattamento convenzionale per più di sei mesi. Definizione di trattamento convenzionale: Somministrazione di glucocorticoidi in combinazione con uno qualsiasi dei seguenti agenti immunosoppressivi o biologici: ciclofosfamide, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, oltre ad agenti biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.

         Sindrome di Sjögren recidivante e refrattaria:

      1. Soddisfare i criteri di classificazione 2013 dell'American College of Rheumatology (ACR) per la sclerosi sistemica;
      2. Test positivo per anticorpi correlati alla sclerosi sistemica;
      3. Presentare sclerosi cutanea diffusa o malattia polmonare interstiziale attiva (come indicato da opacità a vetro smerigliato sulla tomografia computerizzata ad alta risoluzione, HRCT);
      4. Definizione di condizione recidivante e refrattaria: Persistenza dell'attività di malattia o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione, nonostante il trattamento convenzionale per più di sei mesi. Definizione di trattamento convenzionale: Somministrazione di glucocorticoidi e ciclofosfamide, in combinazione con uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, oltre ad agenti biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.;
      5. Definizione di condizione progressiva: Dimostrare rapida progressione cutanea (un aumento del punteggio cutaneo di Rodnan modificato, mRSS, >25%) o progressione della malattia polmonare (una diminuzione del 10% della capacità vitale forzata, FVC, o una diminuzione >5% della FVC accompagnata da una diminuzione del 15% della capacità di diffusione del monossido di carbonio, DLCO).

      Nota: Soddisfare il criterio 4 o 5 è sufficiente.

      Miopatia Infiammatoria recidivante e refrattaria:

      1. Soddisfare i criteri di classificazione 2017 della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) per le miopatie infiammatorie (includendo dermatomiosite, DM; polimiosite, PM; sindrome antisintetasi, ASS; e miopatia necrotizzante, NM);
      2. Test positivo per anticorpi specifici della miosite;
      3. Per pazienti con coinvolgimento muscolare, avere un punteggio Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) inferiore a 142 e almeno due risultati anormali tra le seguenti cinque misure principali (Valutazione Globale del Medico, PhGA; Valutazione Globale del Paziente, PtGA, o punteggio di attività di malattia extra-muscolare ≥ 2 punti; Questionario di Valutazione della Salute, HAQ, punteggio totale ≥ 0.25; livelli di enzimi muscolari 1.5 volte il limite superiore del range normale); o avere un punteggio MMT-8 ≥ 142 ma presentare malattia polmonare interstiziale attiva (come indicato da opacità a vetro smerigliato sulla tomografia computerizzata ad alta risoluzione, HRCT);
      4. Definizione di condizione recidivante e refrattaria: Persistenza dell'attività di malattia o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione, nonostante il trattamento convenzionale per più di sei mesi. Definizione di trattamento convenzionale: Somministrazione di glucocorticoidi e ciclofosfamide, in combinazione con uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, oltre ad agenti biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.;
      5. Definizione di condizione progressiva: Dimostrare peggioramento della miosite o polmonite interstiziale rapidamente progressiva.

      Nota: Soddisfare il criterio 4 o 5 è sufficiente.

      Vasculite Associata ad Anticorpi Anti-Citoplasma dei Neutrofili recidivante e refrattaria:

      1. Soddisfare i criteri diagnostici 2022 dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) per vasculite associata ad ANCA, includendo poliangeite microscopica, granulomatosi con poliangeite e granulomatosi eosinofila con poliangeite.
      2. Test positivo per anticorpi correlati ad ANCA (positivo per MPO-ANCA o PR3-ANCA).
      3. Un Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) di ≥15 punti (su un totale di 63 punti), indicante vasculite attiva.

      4. Definizione di condizione recidivante/refrattaria: Persistenza dell'attività di malattia o recidiva dell'attività di malattia dopo la remissione, nonostante il trattamento convenzionale per più di sei mesi. Definizione di trattamento convenzionale: Somministrazione di glucocorticoidi e ciclofosfamide, in combinazione con uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, oltre ad agenti biologici inclusi rituximab, belimumab, telitacicept, ecc.

         Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi recidivante e refrattaria:

      1. Soddisfare i criteri diagnostici rivisti di Sydney 2006 per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi primaria; 2. Test positivo per anticorpi antifosfolipidi a titoli moderati-alti (anticorpi IgG/IgM contro anticoagulante lupico, LA; beta-2 glicoproteina I, B2GP1; o anticardiolipina, acL, rilevati positivi in più di due occasioni entro un periodo di 12 settimane); 3. Definizione di condizione recidivante/refrattaria: Recidiva di trombosi nonostante il trattamento standard con anticoagulazione warfarin o antagonista della vitamina K alternativo (cioè, mantenimento del rapporto internazionale normalizzato, INR, richiesto per la gestione terapeutica) o dosi terapeutiche standard di eparina a basso peso molecolare (LMWH), oltre al precedente trattamento con corticosteroidi e ciclofosfamide; 4. Per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi catastrofica, devono essere soddisfatti i seguenti quattro criteri: (1) coinvolgimento di tre o più organi, sistemi e/o tessuti; (2) insorgenza dei sintomi entro una settimana; (3) conferma istologica di occlusione dei piccoli vasi in almeno un organo o tessuto; (4) presenza di aPL (anticorpi antifosfolipidi).

      Nota: Soddisfare il criterio 3 o 4 è sufficiente.

      Criteri di esclusione:

      • I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non saranno ammessi allo studio:

        1. Individui con anamnesi grave di allergie farmacologiche o con costituzione allergica;
        2. Individui con infezioni fungine, batteriche, virali o altre esistenti o sospette non controllate o trattabili;
        3. Soggetti con malattie del sistema nervoso centrale (escluse quelle con anamnesi di epilessia, disturbi psichiatrici, sindromi da malattia organica cerebrale, accidenti cerebrovascolari, encefalite o vasculite del sistema nervoso centrale risultanti dalla malattia di base);
        4. Soggetti la cui funzione cardiaca non può tollerare gli interventi dello studio;
        5. Soggetti con deficienze immunoglobuliniche congenite;
        6. Soggetti con anamnesi di tumori maligni negli ultimi cinque anni;
        7. Soggetti con insufficienza renale terminale;
        8. Soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e all'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) con titoli di DNA dell'HBV nel sangue periferico superiori al limite superiore di rilevamento; soggetti positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e all'RNA dell'HCV nel sangue periferico; soggetti positivi all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); e soggetti positivi al test per la sifilide;
        9. Anamnesi di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti lo screening;
        10. Soggetti con disturbi psichiatrici o grave disfunzione cognitiva;
        11. Soggetti che hanno partecipato ad altri studi clinici nei tre mesi precedenti l'arruolamento;
        12. Soggetti che hanno ricevuto agenti immunosoppressori con effetti terapeutici sulla malattia entro cinque emivite prima dell'arruolamento o agenti biologici entro quattro settimane prima dell'arruolamento;
        13. Donne in gravidanza o donne che pianificano una gravidanza;
        14. Soggetti che lo sperimentatore ritiene abbiano altri motivi che ne precludono l'inclusione in questo studio.