Průzkumná klinická studie buněk YTS109 u R/R autoimunitních onemocnění

Kritéria zařazení:

• Subjekty musí splňovat současně následující společná kritéria zařazení a onemocnění specifická kritéria zařazení, aby byly způsobilé pro účast v této studii:

Společná kritéria zařazení:

1. Věk od 18 do 65 let (včetně prahových hodnot), bez ohledu na pohlaví.
2. Kritéria základních orgánových funkcí:

1. Kostní dřeň: Neutrofily ≥1×10^9/l (do 2 týdnů, vyloučeno použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů); Hemoglobin ≥60 g/l.
2. Játra: ALT/AST ≤3×ULN (povoleny elevace související s onemocněním). TBIL≤1,5×ULN (povoleny elevace související s onemocněním).
3. Ledviny: ClCr≥30 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec, vyloučeny akutní poklesy).
4. Koagulace: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Kardiovaskulární: Hemodynamická stabilita. 3. Plodné ženy nebo muži s partnery v plodném věku musí používat lékařsky schválenou antikoncepci nebo se zdržet pohlavního styku během a ≥12 měsíců po léčbě. Negativní test na sérový HCG (do 7 dnů před zařazením) pro plodné ženy; nekojící.

4. Dobrovolná účast s podepsaným informovaným souhlasem a compliance.

Specifická kritéria zařazení:

Recidivující a refrakterní systémový lupus erythematodes:

1. Splňování klasifikačních kritérií Evropské ligy proti revmatismu/Americké vysoké školy revmatologie (EULAR/ACR) z roku 2019 pro systémový lupus erythematodes (SLE);
2. Splňování kritérií pro refrakterní lupusovou nefritidu (LN) nebo SLE-asociovanou imunitní trombocytopenii (SLE-ITP), definováno následovně:

1. Refrakterní lupusová nefritida:

   1. Selhání dosažení remise po léčebných režimech zahrnujících glukokortikoidy a alespoň dvě imunosupresiva (včetně cyklofosfamidu [CTX], takrolimu, mykofenolát mofetilu [MMF] a cyklosporinu) a/nebo biologické látky (včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.).
   2. Poměr močového proteinu ke kreatininu (UPCR) ≥1,0 g/g nebo 24hodinová exkrece močového proteinu >1,0 g při screeningu.
   3. Renální patologie musí být provedena do 6 měsíců před screeningovou návštěvou nebo během screeningového období, prokazující proliferativní lupusovou nefritidu (třída III nebo IV, s nebo bez třídy V) podle kritérií Mezinárodní společnosti pro nefrologii/Společnosti pro renální patologii (ISN/RPS) z roku 2003, s ≥50% glomerulární sklerózou zaznamenanou v patologické zprávě.

2. Refrakterní SLE-asociovaná imunitní trombocytopenie:

   1. Selhání dosažení částečné remise po alespoň jednom cyklu pulzní terapie methylprednisolonem (0,5-1 g × 3-5 dnů) nebo vysokých dávkách glukokortikoidů (ekvivalent 1 mg/kg/den prednisonu) v kombinaci s jedním nebo více imunosupresivy (včetně biologických látek) po dobu alespoň 3 měsíců, nebo neschopnost udržet terapeutický účinek během snižování dávky glukokortikoidů. Počet krevních destiček <50 × 10⁹/l při alespoň dvou po sobě jdoucích testech kompletního krevního obrazu před zařazením. Vyloučení trombocytopenie z ne-SLE příčin, jako je infekce, útlum kostní dřeně nebo hypersplenismus.

      Recidivující a refrakterní Sjögrenův syndrom:

      1. Splňování kritérií Americko-evropské konsensuální skupiny (AECG) z roku 2002 nebo klasifikačních kritérií Americké vysoké školy revmatologie/Evropské ligy proti revmatismu (ACR/EULAR) z roku 2016 pro primární Sjögrenův syndrom;
      2. Skóre aktivity onemocnění EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6;
      3. Pozitivní test na protilátky anti-SSA/Ro;

      4. Definice recidivujícího a refrakterního stavu: Přetrvávání aktivity onemocnění nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi, navzdory podstoupení konvenční léčby po dobu delší než šest měsíců. Definice konvenční léčby: Podávání glukokortikoidů v kombinaci s některým z následujících imunosupresiv nebo biologických látek: cyklofosfamid, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, stejně jako biologické látky včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.

         Recidivující a refrakterní Sjögrenův syndrom:

      1. Splňování klasifikačních kritérií Americké vysoké školy revmatologie (ACR) z roku 2013 pro systémovou sklerózu;
      2. Pozitivní test na protilátky související se systémovou sklerózou;
      3. Přítomnost difuzní kožní sklerózy nebo aktivního intersticiálního plicního onemocnění (podle prokázání ground-glass opacity na vysokorozlišovací výpočetní tomografii, HRCT);
      4. Definice recidivujícího a refrakterního stavu: Přetrvávání aktivity onemocnění nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi, navzdory podstoupení konvenční léčby po dobu delší než šest měsíců. Definice konvenční léčby: Podávání glukokortikoidů a cyklofosfamidu v kombinaci s jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, stejně jako biologické látky včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.;
      5. Definice progresivního stavu: Prokazování rychlé kožní progrese (nárůst modifikovaného Rodnan kožního skóre, mRSS, o >25 %) nebo progrese plicního onemocnění (pokles nucené vitální kapacity, FVC, o 10 % nebo pokles FVC o >5 % doprovázený poklesem difuzní kapacity pro oxid uhelnatý, DLCO, o 15 %).

      Poznámka: Splnění kritéria 4 nebo 5 je dostatečné.

      Recidivující a refrakterní zánětlivá myopatie:

      1. Splňování klasifikačních kritérií Evropské ligy proti revmatismu/Americké vysoké školy revmatologie (EULAR/ACR) z roku 2017 pro zánětlivé myopatie (včetně dermatomyozitidy, DM; polymyozitidy, PM; antisyntetázového syndromu, ASS; a nekrotizující myopatie, NM);
      2. Pozitivní test na myozitidě specifické protilátky;
      3. U pacientů se svalovým postižením, mít skóre Manuálního svalového testování-8 (MMT-8) pod 142 a alespoň dva abnormální nálezy z následujících pěti základních měření (Celkové hodnocení lékaře, PhGA; Celkové hodnocení pacienta, PtGA, nebo skóre mimosvalové aktivity onemocnění ≥ 2 body; Dotazník hodnocení zdraví, HAQ, celkové skóre ≥ 0,25; hladiny svalových enzymů 1,5násobek horní hranice normálního rozmezí); nebo mít skóre MMT-8 ≥ 142, ale vykazovat aktivní intersticiální plicní onemocnění (podle prokázání ground-glass opacity na vysokorozlišovací výpočetní tomografii, HRCT);
      4. Definice recidivujícího a refrakterního stavu: Přetrvávání aktivity onemocnění nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi, navzdory podstoupení konvenční léčby po dobu delší než šest měsíců. Definice konvenční léčby: Podávání glukokortikoidů a cyklofosfamidu v kombinaci s jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, stejně jako biologické látky včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.;
      5. Definice progresivního stavu: Prokazování zhoršující se myozitidy nebo rychle progresivní intersticiální pneumonie.

      Poznámka: Splnění kritéria 4 nebo 5 je dostatečné.

      Recidivující a refrakterní vaskulitida asociovaná s protilátkami proti cytoplazmě neutrofilů:

      1. Splňování diagnostických kritérií Americké vysoké školy revmatologie/Evropské ligy proti revmatismu (ACR/EULAR) z roku 2022 pro ANCA-asociovanou vaskulitidu, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózy s polyangiitidou a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou.
      2. Pozitivní test na ANCA související protilátky (buď MPO-ANCA nebo PR3-ANCA pozitivní).
      3. Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥15 bodů (z celkových 63 bodů), indikující aktivní vaskulitidu.

      4. Definice recidivujícího/refrakterního stavu: Přetrvávání aktivity onemocnění nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi, navzdory podstoupení konvenční léčby po dobu delší než šest měsíců. Definice konvenční léčby: Podávání glukokortikoidů a cyklofosfamidu v kombinaci s jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, stejně jako biologické látky včetně rituximabu, belimumabu, telitaciceptu atd.

         Recidivující a refrakterní antifosfolipidový syndrom:

      1. Splňování revidovaných diagnostických kritérií z Sydney z roku 2006 pro primární antifosfolipidový syndrom; 2. Pozitivní test na antifosfolipidové protilátky ve středních až vysokých titrech (protilátky IgG/IgM proti lupus antikoagulans, LA; beta-2 glykoproteinu I, B2GP1; nebo antikardiolipinu, aCL, detekovány pozitivně ve více než dvou případech v období 12 týdnů); 3. Definice recidivujícího/refrakterního stavu: Recidiva trombózy navzdory standardní léčbě warfarinovou antikoagulací nebo alternativním antagonistou vitaminu K (tj. udržování požadovaného mezinárodního normalizovaného poměru, INR, pro terapeutické řízení) nebo standardními terapeutickými dávkami nízkomolekulárního heparinu (LMWH), kromě předchozí léčby kortikosteroidy a cyklofosfamidem; 4. Pro katastrofický antifosfolipidový syndrom musí být splněna následující čtyři kritéria: (1) postižení tří nebo více orgánů, systémů a/nebo tkání; (2) nástup příznaků do jednoho týdne; (3) histologické potvrzení okluze malých cév alespoň v jednom orgánu nebo tkáni; (4) přítomnost aPL (antifosfolipidových protilátek).

      Poznámka: Splnění kritéria 3 nebo 4 je dostatečné.

      Vylučovací kritéria:

      • Subjekty, které splňují některé z následujících vylučovacích kritérií, nebudou do studie přijaty:

        1. Jedinci s těžkou anamnézou alergií na léky nebo ti s alergickou konstitucí;
        2. Jedinci s existujícími nebo podezřelými nekontrolovanými nebo léčitelné plísňovými, bakteriálními, virovými nebo jinými infekcemi;
        3. Subjekty s onemocněními centrálního nervového systému (s výjimkou těch s anamnézou epilepsie, psychiatrických poruch, organických mozkových syndromů, cévních mozkových příhod, encefalitidy nebo vaskulitidy centrálního nervového systému vyplývající ze základního onemocnění);
        4. Subjekty, jejichž srdeční funkce nemůže tolerovat studijní zásahy;
        5. Subjekty s vrozenými imunoglobulinovými deficiencemi;
        6. Subjekty s anamnézou maligních nádorů v posledních pěti letech;
        7. Subjekty s terminálním selháním ledvin;
        8. Subjekty, které jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s titry HBV DNA v periferní krvi překračujícími horní mez detekce; subjekty, které jsou pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) a HCV RNA v periferní krvi; subjekty, které jsou pozitivní na protilátku proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); a subjekty, které jsou pozitivní na test syfilis;
        9. Anamnéza symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie v průběhu 6 měsíců před screeningem;
        10. Subjekty s psychiatrickými poruchami nebo těžkou kognitivní dysfunkcí;
        11. Subjekty, které se účastnily jiných klinických studií v průběhu posledních tří měsíců před zařazením;
        12. Subjekty, které obdržely imunosupresiva s terapeutickými účinky na onemocnění během pěti poločasů před zařazením nebo biologické látky během čtyř týdnů před zařazením;
        13. Těhotné ženy nebo ženy plánující otěhotnět;
        14. Subjekty, u kterých se vyšetřovatel domnívá, že existují další důvody, které vylučují jejich zařazení do této studie.