Een verkennende klinische studie van YTS109-cellen voor R/A auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten tegelijkertijd aan zowel de volgende algemene inclusiecriteria als de ziektegerelateerde inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie:

Algemene inclusiecriteria:

1. Leeftijd tussen 18 en 65 jaar (inclusief grenswaarden), ongeacht geslacht.
2. Essentiële orgaanfunctiecriteria:

1. Beenmerg: Neutrofielen ≥1×10⁹/L (binnen 2 weken, exclusief gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor); Hemoglobine ≥60 g/L.
2. Lever: ALT/AST ≤3×ULN (ziektegerelateerde verhogingen toegestaan). TBIL≤1,5×ULN (ziektegerelateerde verhogingen toegestaan).
3. Nieren: CrCl≥30mL/min (Cockcroft-Gault formule, exclusief acute dalingen).
4. Stolling: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Cardiovasculair: Hemodynamische stabiliteit. 3. Vruchtbare vrouwen of mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten medisch goedgekeurde anticonceptie gebruiken of zich onthouden tijdens en ≥12 maanden na de behandeling. Negatieve serum HCG-test (binnen 7 dagen vóór inclusie) voor vruchtbare vrouwen; niet-lacteerend.

4. Vrijwillige deelname met ondertekende geïnformeerde toestemming en naleving.

Specifieke inclusiecriteria:

Recidiverende en refractaire systemische lupus erythematosus:

1. Voldoen aan de 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) classificatiecriteria voor systemische lupus erythematosus (SLE);
2. Voldoen aan de criteria voor refractaire lupus nefritis (LN) of SLE-gerelateerde immuuntrombocytopenie (SLE-ITP), als volgt gedefinieerd:

1. Refractaire Lupus Nefritis:

   1. Geen remissie bereikt na behandelingen bestaande uit glucocorticoïden en ten minste twee immunosuppressiva (inclusief cyclofosfamide [CTX], tacrolimus, mycofenolaatmofetil [MMF], en ciclosporine) en/of biologische middelen (inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.).
   2. Urine eiwit-creatinine ratio (UPCR) ≥1,0 g/g of 24-uurs urine eiwituitscheiding >1,0 g bij screening.
   3. Nierpathologie moet zijn uitgevoerd binnen 6 maanden vóór het screeningsbezoek of tijdens de screeningsperiode, met aanwijzingen voor proliferatieve lupus nefritis (Klasse III of IV, met of zonder Klasse V) volgens de 2003 International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) criteria, met ≥50% glomerulaire sclerose genoteerd in het pathologierapport.

2. Refractaire SLE-gerelateerde Immuuntrombocytopenie:

   1. Geen partiële remissie bereikt na ten minste één kuur met methylprednisolon pulstherapie (0,5-1 g × 3-5 dagen) of hoge doses glucocorticoïden (gelijkwaardig aan 1 mg/kg/dag prednison) gecombineerd met een of meer immunosuppressiva (inclusief biologische middelen) gedurende ten minste 3 maanden, of onvermogen om therapeutische werkzaamheid te behouden tijdens afbouw van glucocorticoïden. Bloedplaatjesaantal <50 × 10⁹/L bij ten minste twee opeenvolgende volledige bloedtellingen vóór inclusie. Uitsluiting van trombocytopenie door niet-SLE oorzaken, zoals infectie, beenmergdepressie of hypersplenisme.

      Recidiverende en refractaire syndroom van Sjögren:

      1. Voldoen aan de 2002 American-European Consensus Group (AECG) criteria of de 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) classificatiecriteria voor primair syndroom van Sjögren;
      2. Een ziekteactiviteitsscore van EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6;
      3. Positief testresultaat voor anti-SSA/Ro antistoffen;

      4. Definitie van recidiverende en refractaire aandoening: Aanhoudende ziekteactiviteit of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie, ondanks conventionele behandeling gedurende meer dan zes maanden. Definitie van conventionele behandeling: Toediening van glucocorticoïden gecombineerd met een van de volgende immunosuppressiva of biologische middelen: cyclofosfamide, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, evenals biologische middelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

         Recidiverende en refractaire syndroom van Sjögren:

      1. Voldoen aan de 2013 American College of Rheumatology (ACR) classificatiecriteria voor systemische sclerose;
      2. Positief testresultaat voor systemische sclerose-gerelateerde antistoffen;
      3. Aanwezigheid van diffuse cutane sclerose of actieve interstitiële longziekte (aangegeven door ground-glass opaciteiten op hoge-resolutie computertomografie, HRCT);
      4. Definitie van recidiverende en refractaire aandoening: Aanhoudende ziekteactiviteit of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie, ondanks conventionele behandeling gedurende meer dan zes maanden. Definitie van conventionele behandeling: Toediening van glucocorticoïden en cyclofosfamide, gecombineerd met een of meer van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, evenals biologische middelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.;
      5. Definitie van progressieve aandoening: Snelle huidprogressie (een toename in gemodificeerde Rodnan huidscore, mRSS, van >25%) of longziekteprogressie (een daling van 10% in geforceerde vitale capaciteit, FVC, of een >5% daling in FVC vergezeld door een 15% daling in diffuusiecapaciteit voor koolmonoxide, DLCO).

      Opmerking: Voldoen aan criterium 4 of 5 is voldoende.

      Recidiverende en refractaire inflammatoire myopathie:

      1. Voldoen aan de 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) classificatiecriteria voor inflammatoire myopathieën (inclusief dermatomyositis, DM; polymyositis, PM; antisynthetase syndroom, ASS; en necrotiserende myopathie, NM);
      2. Positief testresultaat voor myositis-specifieke antistoffen;
      3. Voor patiënten met spierbetrokkenheid, een Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score onder 142 en ten minste twee afwijkende bevindingen onder de volgende vijf kernmaten (Physician's Global Assessment, PhGA; Patient's Global Assessment, PtGA, of extra-musculaire ziekteactiviteitsscore ≥ 2 punten; Health Assessment Questionnaire, HAQ, totaalscore ≥ 0,25; spierenzymniveaus 1,5 keer de bovengrens van het normale bereik); of een MMT-8 score ≥ 142 maar aanwezigheid van actieve interstitiële longziekte (aangegeven door ground-glass opaciteiten op hoge-resolutie computertomografie, HRCT);
      4. Definitie van recidiverende en refractaire aandoening: Aanhoudende ziekteactiviteit of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie, ondanks conventionele behandeling gedurende meer dan zes maanden. Definitie van conventionele behandeling: Toediening van glucocorticoïden en cyclofosfamide, gecombineerd met een of meer van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, evenals biologische middelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.;
      5. Definitie van progressieve aandoening: Verslechterende myositis of snel progressieve interstitiële pneumonie.

      Opmerking: Voldoen aan criterium 4 of 5 is voldoende.

      Recidiverende en refractaire Anti-Neutrofiel Cytoplasmatisch Antistof-geassocieerde Vasculitis:

      1. Voldoen aan de 2022 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) diagnostische criteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis, inclusief microscopische polyangiitis, granulomatose met polyangiitis, en eosinofiele granulomatose met polyangiitis.
      2. Positief testresultaat voor ANCA-gerelateerde antistoffen (ofwel MPO-ANCA of PR3-ANCA positief).
      3. Een Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) van ≥15 punten (van totaal 63 punten), indicatief voor actieve vasculitis.

      4. Definitie van recidiverende/refractaire aandoening: Aanhoudende ziekteactiviteit of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie, ondanks conventionele behandeling gedurende meer dan zes maanden. Definitie van conventionele behandeling: Toediening van glucocorticoïden en cyclofosfamide, gecombineerd met een of meer van de volgende immunomodulerende middelen: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, ciclosporine, evenals biologische middelen inclusief rituximab, belimumab, telitacicept, etc.

         Recidiverende en refractaire Antifosfolipidensyndroom:

      1. Voldoen aan de 2006 Sydney-herziene diagnostische criteria voor primair antifosfolipidensyndroom; 2. Positief testresultaat voor antifosfolipide antistoffen in matige tot hoge titers (IgG/IgM antistoffen tegen lupus anticoagulans, LA; beta-2 glycoproteïne I, B2GP1; of anticardiolipine, acL, positief gedetecteerd bij meer dan twee gelegenheden binnen een periode van 12 weken); 3. Definitie van recidiverende/refractaire aandoening: Terugkeer van trombose ondanks standaardbehandeling met warfarine-antistolling of alternatieve vitamine K-antagonist (d.w.z. handhaving van de vereiste international normalized ratio, INR, voor therapeutisch management) of standaardtherapeutische doses laagmoleculaire heparine (LMWH), naast eerdere behandeling met corticosteroïden en cyclofosfamide; 4. Voor catastrofaal antifosfolipidensyndroom moeten de volgende vier criteria worden voldaan: (1) betrokkenheid van drie of meer organen, systemen en/of weefsels; (2) ontstaan van symptomen binnen één week; (3) histologische bevestiging van kleine vaatafsluiting in ten minste één orgaan of weefsel; (4) aanwezigheid van aPL (antifosfolipide antistoffen).

      Opmerking: Voldoen aan criterium 3 of 4 is voldoende.

      Exclusiecriteria:

      • Proefpersonen die aan een van de volgende exclusiecriteria voldoen, worden niet toegelaten tot de studie:

        1. Personen met een ernstige voorgeschiedenis van geneesmiddelallergieën of personen met een allergische constitutie;
        2. Personen met bestaande of vermoedelijke onbehandelbare of behandelbare schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties;
        3. Proefpersonen met centraal zenuwstelselaandoeningen (exclusief personen met voorgeschiedenis van epilepsie, psychiatrische stoornissen, organisch hersensyndroom, cerebrovasculaire accidenten, encefalitis of centraal zenuwstelsel vasculitis als gevolg van de onderliggende ziekte);
        4. Proefpersonen waarvan de hartfunctie de studie-interventies niet kan tolereren;
        5. Proefpersonen met aangeboren immunoglobulinedeficiënties;
        6. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren in de afgelopen vijf jaar;
        7. Proefpersonen met eindstadium nierfalen;
        8. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en hepatitis B-kernantistof (HBcAb) met perifeer bloed HBV DNA-titers boven de bovengrens van detectie; proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C-virus (HCV) antistof en perifeer bloed HCV RNA; proefpersonen die positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antistof; en proefpersonen die positief zijn voor syfilistesten;
        9. Voorgeschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen de 6 maanden vóór screening;
        10. Proefpersonen met psychiatrische stoornissen of ernstige cognitieve dysfunctie;
        11. Proefpersonen die hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken in de afgelopen drie maanden vóór inclusie;
        12. Proefpersonen die immunosuppressiva met therapeutische effecten op de ziekte hebben ontvangen binnen vijf halfwaardetijden vóór inclusie of biologische middelen binnen vier weken vóór inclusie;
        13. Zwangere vrouwen of vrouwen die zwanger willen worden;
        14. Proefpersonen waarvan de onderzoeker van mening is dat er andere redenen zijn die hun opname in deze studie uitsluiten.