Badanie kliniczne eksploracyjne komórek YTS109 w leczeniu chorób autoimmunologicznych R/R

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy muszą jednocześnie spełniać zarówno wspólne kryteria włączenia, jak i kryteria specyficzne dla choroby, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu:

Wspólne kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 65 lat (włącznie z wartościami progowych), niezależnie od płci.
2. Kryteria czynności narządów kluczowych:

1. Szpik kostny: Neutrofile ≥1×10^9/L (w ciągu 2 tygodni, z wyłączeniem stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów); Hemoglobina ≥60 g/L.
2. Wątroba: ALT/AST ≤3×ULN (dopuszczalne podwyższenia związane z chorobą). TBIL≤1,5×ULN (dopuszczalne podwyższenia związane z chorobą).
3. Nerki: CrCl≥30ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta, z wyłączeniem ostrych spadków).
4. Krzepnięcie: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Układ sercowo-naczyniowy: Stabilność hemodynamiczna. 3. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować medycznie zatwierdzoną antykoncepcję lub powstrzymywać się od stosunków płciowych podczas i ≥12 miesięcy po leczeniu. U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny test HCG w surowicy (w ciągu 7 dni przed rejestracją); niekarmiące piersią.

4. Dobrowolny udział z podpisaniem świadomej zgody i przestrzeganiem zaleceń.

Specyficzne kryteria włączenia:

Nawracający i oporny na leczenie toczeń rumieniowaty układowy:

1. Spełnianie kryteriów klasyfikacyjnych Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej/Americańskiego Kolegium Reumatologii (EULAR/ACR) z 2019 roku dla tocznia rumieniowatego układowego (SLE);
2. Spełnianie kryteriów opornego zapalenia nerek w toczniu (LN) lub immunologicznej małopłytkowości związanej z SLE (SLE-ITP), zdefiniowanych następująco:

1. Oporne zapalenie nerek w toczniu:

   1. Brak osiągnięcia remisji po schematach leczenia obejmujących glikokortykosteroidy i co najmniej dwa leki immunosupresyjne (w tym cyklofosfamid [CTX], takrolimus, mykofenolan mofetylu [MMF] i cyklosporynę) i/lub leki biologiczne (w tym rytuksymab, belimumab, telitacept itp.).
   2. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≥1,0 g/g lub dobowe wydalanie białka z moczem >1,0 g podczas badań przesiewowych.
   3. Biopsja nerek musi zostać wykonana w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową lub w okresie przesiewowym, wykazując proliferacyjne zapalenie nerek w toczniu (klasa III lub IV, z klasą V lub bez) według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Nefrologicznego/Towarzystwa Patologii Nerek (ISN/RPS) z 2003 roku, z odnotowanym ≥50% stwardnieniem kłębuszków w raporcie patologicznym.

2. Oporna immunologiczna małopłytkowość związana z SLE:

   1. Brak osiągnięcia częściowej remisji po co najmniej jednym cyklu pulsowej terapii metyloprednizolonem (0,5-1 g × 3-5 dni) lub wysokich dawek glikokortykosteroidów (odpowiadających 1 mg/kg/dzień prednizonu) w połączeniu z jednym lub więcej lekami immunosupresyjnymi (w tym lekami biologicznymi) przez co najmniej 3 miesiące, lub niemożność utrzymania skuteczności terapeutycznej podczas redukcji glikokortykosteroidów. Liczba płytek krwi <50 × 10⁹/L w co najmniej dwóch kolejnych pełnych morfologiach krwi przed rejestracją. Wykluczenie małopłytkowości z przyczyn innych niż SLE, takich jak infekcja, supresja szpiku kostnego lub hipersplenizm.

      Nawracający i oporny na leczenie zespół Sjögrena:

   1. Spełnianie kryteriów Amerykańsko-Europejskiej Grupy Konsensusowej (AECG) z 2002 roku lub kryteriów klasyfikacyjnych Amerykańskiego Kolegium Reumatologii/Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej (ACR/EULAR) z 2016 roku dla pierwotnego zespołu Sjögrena;
   2. Uzyskanie wyniku wskaźnika aktywności choroby EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6;
   3. Dodatni wynik testu na przeciwciała anty-SSA/Ro;

   4. Definicja stanu nawracającego i opornego: Utrrzymywanie się aktywności choroby lub nawrót aktywności choroby po remisji, pomimo przejścia konwencjonalnego leczenia przez ponad sześć miesięcy. Definicja leczenia konwencjonalnego: Podawanie glikokortykosteroidów w połączeniu z dowolnym z następujących leków immunosupresyjnych lub biologicznych: cyklofosfamid, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, a także leki biologiczne obejmujące rytuksymab, belimumab, telitacept itp.

      Nawracający i oporny na leczenie zespół Sjögrena:

   1. Spełnianie kryteriów klasyfikacyjnych Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ACR) z 2013 roku dla twardziny układowej;
   2. Dodatni wynik testu na przeciwciała związane z twardziną układową;
   3. Występowanie rozlanej twardziny skóry lub aktywnej śródmiąższowej choroby płuc (wskazanej przez zmiany typu "mlecznej szyby" w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości, HRCT);
   4. Definicja stanu nawracającego i opornego: Utrrzymywanie się aktywności choroby lub nawrót aktywności choroby po remisji, pomimo przejścia konwencjonalnego leczenia przez ponad sześć miesięcy. Definicja leczenia konwencjonalnego: Podawanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu, w połączeniu z jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, a także leki biologiczne obejmujące rytuksymab, belimumab, telitacept itp.;
   5. Definicja stanu postępującego: Wykazywanie szybkiej progresji skóry (wzrost zmodyfikowanego wyniku skóry Rodnana, mRSS, o >25%) lub progresji choroby płuc (spadek wymuszonej pojemności życiowej, FVC, o 10% lub spadek FVC o >5% połączony ze spadkiem zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla, DLCO, o 15%).

   Uwaga: Spełnienie kryterium 4 lub 5 jest wystarczające.

   Nawracające i oporne na leczenie zapalenie mięśni:

   1. Spełnianie kryteriów klasyfikacyjnych Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej/Americańskiego Kolegium Reumatologii (EULAR/ACR) z 2017 roku dla zapalnych miopatii (w tym zapalenia skórno-mięśniowego, DM; zapalenia wielomięśniowego, PM; zespołu anty-syntetazowego, ASS; oraz miopatii martwiczej, NM);
   2. Dodatni wynik testu na swoiste przeciwciała miopatyczne;
   3. Dla pacjentów z zajęciem mięśni: uzyskanie wyniku Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) poniżej 142 i co najmniej dwóch nieprawidłowych wyników spośród pięciu podstawowych pomiarów (Globalna Ocena Lekarza, PhGA; Globalna Ocena Pacjenta, PtGA, lub wynik aktywności choroby pozamięśniowej ≥ 2 punkty; Kwestionariusz Oceny Zdrowia, HAQ, łączny wynik ≥ 0,25; poziomy enzymów mięśniowych 1,5-krotność górnej granicy normy); lub uzyskanie wyniku MMT-8 ≥ 142, ale z obecnością aktywnej śródmiąższowej choroby płuc (wskazanej przez zmiany typu "mlecznej szyby" w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości, HRCT);
   4. Definicja stanu nawracającego i opornego: Utrrzymywanie się aktywności choroby lub nawrót aktywności choroby po remisji, pomimo przejścia konwencjonalnego leczenia przez ponad sześć miesięcy. Definicja leczenia konwencjonalnego: Podawanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu, w połączeniu z jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, a także leki biologiczne obejmujące rytuksymab, belimumab, telitacept itp.;
   5. Definicja stanu postępującego: Wykazywanie pogarszania się zapalenia mięśni lub szybko postępującego śródmiąższowego zapalenia płuc.

   Uwaga: Spełnienie kryterium 4 lub 5 jest wystarczające.

   Nawracające i oporne na leczenie zapalenie naczyń związane z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA):

   1. Spełnianie kryteriów diagnostycznych Amerykańskiego Kolegium Reumatologii/Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej (ACR/EULAR) z 2022 roku dla zapalenia naczyń związanego z ANCA, w tym mikroskopowego zapalenia wielu naczyń, ziarniniakowatości z zapaleniem wielu naczyń oraz eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem wielu naczyń.
   2. Dodatni wynik testu na przeciwciała związane z ANCA (dodatnie MPO-ANCA lub PR3-ANCA).
   3. Wynik Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 punktów (z łącznie 63 punktów), wskazujący na aktywne zapalenie naczyń.

   4. Definicja stanu nawracającego/opornego: Utrrzymywanie się aktywności choroby lub nawrót aktywności choroby po remisji, pomimo przejścia konwencjonalnego leczenia przez ponad sześć miesięcy. Definicja leczenia konwencjonalnego: Podawanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu, w połączeniu z jednym lub więcej z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, a także leki biologiczne obejmujące rytuksymab, belimumab, telitacept itp.

      Nawracający i oporny na leczenie zespół antyfosfolipidowy:

   1. Spełnianie zrewidowanych kryteriów diagnostycznych z Sydney z 2006 roku dla pierwotnego zespołu antyfosfolipidowego; 2. Dodatni wynik testu na przeciwciała antyfosfolipidowe w mianach umiarkowanych do wysokich (przeciwciała IgG/IgM przeciwko antykoagulantowi toczniowemu, LA; glikoproteinie I beta-2, B2GP1; lub antykardiolipinie, aCL, wykryte dodatnio w więcej niż dwóch okazjach w ciągu 12 tygodni); 3. Definicja stanu nawracającego/opornego: Nawrót zakrzepicy pomimo standardowego leczenia z użyciem antagonistów witaminy K (warfaryny) (tj. utrzymywanie wymaganego międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, INR, dla leczenia terapeutycznego) lub standardowych dawek terapeutycznych heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH), oprócz wcześniejszego leczenia kortykosteroidami i cyklofosfamidem; 4. Dla katastroficznego zespołu antyfosfolipidowego, muszą być spełnione wszystkie cztery kryteria: (1) zajęcie trzech lub więcej narządów, układów i/lub tkanek; (2) początek objawów w ciągu jednego tygodnia; (3) histologiczne potwierdzenie zamknięcia małych naczyń w co najmniej jednym narządzie lub tkance; (4) obecność aPL (przeciwciał antyfosfolipidowych).

   Uwaga: Spełnienie kryterium 3 lub 4 jest wystarczające.

   Kryteria wykluczenia:

   • Uczestnicy, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie zostaną przyjęci do badania:

     1. Osoby z ciężką historią alergii na leki lub o konstytucji alergicznej;
     2. Osoby z istniejącymi lub podejrzewanymi niekontrolowanymi lub uleczalnymi infekcjami grzybiczymi, bakteryjnymi, wirusowymi lub innymi;
     3. Uczestnicy z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyłączeniem tych z historią padaczki, zaburzeń psychicznych, zespołów organicznych chorób mózgu, udarów mózgu, zapalenia mózgu lub zapalenia naczyń ośrodkowego układu nerwowego wynikających z choroby podstawowej);
     4. Uczestnicy, których czynność serca nie toleruje interwencji badawczych;
     5. Uczestnicy z wrodzonymi niedoborami immunoglobulin;
     6. Uczestnicy z historią nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich pięciu lat;
     7. Uczestnicy z schyłkową niewydolnością nerek;
     8. Uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z mianami HBV DNA w krwi obwodowej przekraczającymi górną granicę wykrywalności; uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i RNA HCV w krwi obwodowej; uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała przeciwko wirusowi ludzkiego niedoboru odporności (HIV); oraz uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na kiłę;
     9. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
     10. Uczestnicy z zaburzeniami psychicznymi lub ciężką dysfunkcją poznawczą;
     11. Uczestnicy, którzy brali udział w innych badaniach klinicznych w ciągu ostatnich trzech miesięcy przed rejestracją;
     12. Uczestnicy, którzy otrzymywali leki immunosupresyjne o działaniu terapeutycznym na chorobę w ciągu pięciu okresów półtrwania przed rejestracją lub leki biologiczne w ciągu czterech tygodni przed rejestracją;
     13. Kobiety w ciąży lub planujące ciążę;
     14. Uczestnicy, których zdaniem badacza istnieją inne powody uniemożliwiające ich włączenie do tego badania.