En udforskende klinisk undersøgelse af YTS109-celler for R/R autoimmun sygdom

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal opfylde både de følgende fælles inklusionskriterier og sygdomspecifikke inklusionskriterier samtidigt for at være berettigede til deltagelse i dette studie:

Fælles inklusionskriterier:

1. Alder mellem 18 og 65 år (inklusive grænseværdier), uanset køn.
2. Essentielle organfunktionskriterier:

1. Knoglemarv: Neutrofiler ≥1×10^9/L (indenfor 2 uger, eksklusive brug af granulocyt-kolonistimulerende faktor); Hæmoglobin ≥60 g/L.
2. Lever: ALT/AST ≤3×ULN (sygdomsrelaterede forhøjelser tilladt). TBIL≤1,5×ULN (sygdomsrelaterede forhøjelser tilladt).
3. Nyre: CrCl≥30mL/min (Cockcroft-Gault formel, eksklusive akutte nedgange).
4. Koagulation: INR/PT ≤1,5×ULN.
5. Kardiovaskulær: Hemodynamisk stabilitet. 3. Frugtbare kvinder eller mænd med partnere i fødedygtig alder skal anvende medicinsk godkendt prævention eller afholde sig under og ≥12 måneder efter behandling. Negativ serum HCG-test (indenfor 7 dage før inklusion) for frugtbare kvinder; ikke-ammer.

4. Frivillig deltagelse med underskrevet informeret samtykke og overholdelse.

Specifikke inklusionskriterier:

Recidiverende og refraktær systemisk lupus erythematosus:

1. Opfylder 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifikationskriterier for systemisk lupus erythematosus (SLE);
2. Opfylder kriterier for refraktær lupus nephritis (LN) eller SLE-associeret immun trombocytopeni (SLE-ITP), defineret som følger:

1. Refraktær Lupus Nephritis:

   1. Manglende opnåelse af remission efter behandlingsregimer inkluderende glukokortikoider og mindst to immunsuppressive midler (inklusive cyclophosphamid [CTX], tacrolimus, mycophenolat mofetil [MMF] og cyclosporin) og/eller biologiske midler (inklusive rituximab, belimumab, telitacicept osv.).
   2. Urin protein-til-kreatinin ratio (UPCR) ≥1,0 g/g eller 24-timers urinproteinudskillelse >1,0 g ved screening.
   3. Nyrepatologi skal være udført indenfor 6 måneder før screeningsbesøget eller under screeningsperioden, der demonstrerer proliferativ lupus nephritis (Klasse III eller IV, med eller uden Klasse V) ifølge 2003 International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) kriterier, med ≥50% glomerulær sklerose noteret i patologirapporten.

2. Refraktær SLE-Associeret Immun Trombocytopeni:

   1. Manglende opnåelse af delvis remission efter mindst ét forløb af methylprednisolon pulsbehandling (0,5-1 g × 3-5 dage) eller højdosis glukokortikoider (svarende til 1 mg/kg/dag af prednison) kombineret med et eller flere immunsuppressive midler (inklusive biologiske midler) i mindst 3 måneder, eller manglende evne til at opretholde terapeutisk effekt under glukokortikoid nedtrapning. Thrombocyttal <50 × 10⁹/L på mindst to på hinanden følgende fuldblodtalstest før inklusion. Udelukkelse af trombocytopeni på grund af ikke-SLE årsager, såsom infektion, knoglemarvhæmning eller hypersplenisme.

      Recidiverende og refraktær Sjögrens syndrom:

      1. Opfylder 2002 American-European Consensus Group (AECG) kriterier eller 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) klassifikationskriterier for primært Sjögrens syndrom;
      2. Har en sygdomsaktivitetsscore på EULAR Sjögrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6;
      3. Positiv test for anti-SSA/Ro antistoffer;

      4. Definition af recidiverende og refraktær tilstand: Vedvarende sygdomsaktivitet eller genoptreden af sygdomsaktivitet efter remission, på trods af konventionel behandling i mere end seks måneder. Definition af konventionel behandling: Administration af glukokortikoider kombineret med et af følgende immunsuppressive midler eller biologiske midler: cyclophosphamid, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, samt biologiske midler inklusive rituximab, belimumab, telitacicept osv.

         Recidiverende og refraktær Sjögrens Syndrom:

      1. Opfylder 2013 American College of Rheumatology (ACR) klassifikationskriterier for systemisk sklerose;
      2. Positiv test for systemisk sklerose-relaterede antistoffer;
      3. Præsenterer med diffus kutansk sklerose eller aktiv interstitiel lungesygdom (angivet ved ground-glass opaciteter på højopløselig computertomografi, HRCT);
      4. Definition af recidiverende og refraktær tilstand: Vedvarende sygdomsaktivitet eller genoptreden af sygdomsaktivitet efter remission, på trods af konventionel behandling i mere end seks måneder. Definition af konventionel behandling: Administration af glukokortikoider og cyclophosphamid, kombineret med et eller flere af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, samt biologiske midler inklusive rituximab, belimumab, telitacicept osv.;
      5. Definition af progressiv tilstand: Demonstrerer hurtig hudprogression (en stigning i modificeret Rodnan hudscore, mRSS, på >25%) eller lungesygdomsprogression (en 10% nedgang i forceret vitalkapacitet, FVC, eller en >5% nedgang i FVC ledsaget af en 15% nedgang i diffusionskapacitet for kulilte, DLCO).

      Bemærk: Opfyldelse af enten kriterium 4 eller 5 er tilstrækkeligt.

      Recidiverende og refraktær Inflammatorisk Myopati:

      1. Opfylder 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifikationskriterier for inflammatoriske myopatier (inklusive dermatomyositis, DM; polymyositis, PM; antisynthetase syndrom, ASS; og nekrotiserende myopati, NM);
      2. Positiv test for myositis-specifikke antistoffer;
      3. For patienter med muskelinvolvering, har en Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score under 142 og mindst to abnormale fund blandt følgende fem kernemålinger (Physician's Global Assessment, PhGA; Patient's Global Assessment, PtGA, eller ekstramuskulær sygdomsaktivitetsscore ≥ 2 point; Health Assessment Questionnaire, HAQ, totalscore ≥ 0,25; muskelenzymniveauer 1,5 gange øvre grænse for normalt område); eller har en MMT-8 score ≥ 142 men præsenterer med aktiv interstitiel lungesygdom (angivet ved ground-glass opaciteter på højopløselig computertomografi, HRCT);
      4. Definition af recidiverende og refraktær tilstand: Vedvarende sygdomsaktivitet eller genoptreden af sygdomsaktivitet efter remission, på trods af konventionel behandling i mere end seks måneder. Definition af konventionel behandling: Administration af glukokortikoider og cyclophosphamid, kombineret med et eller flere af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, samt biologiske midler inklusive rituximab, belimumab, telitacicept osv.;
      5. Definition af progressiv tilstand: Demonstrerer forværring af myositis eller hurtigt progressiv interstitiel pneumoni.

      Bemærk: Opfyldelse af enten kriterium 4 eller 5 er tilstrækkeligt.

      Recidiverende og refraktær Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associeret Vaskulitis:

      1. Opfylder 2022 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) diagnostiske kriterier for ANCA-associeret vaskulitis, inklusive mikroskopisk polyangiitis, granulomatose med polyangiitis og eosinofil granulomatose med polyangiitis.
      2. Positiv test for ANCA-relaterede antistoffer (enten MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiv).
      3. En Birmingham Vaskulitis Aktivitetsscore (BVAS) på ≥15 point (ud af totalt 63 point), der indikerer aktiv vaskulitis.

      4. Definition af recidiverende/refraktær tilstand: Vedvarende sygdomsaktivitet eller genoptreden af sygdomsaktivitet efter remission, på trods af konventionel behandling i mere end seks måneder. Definition af konventionel behandling: Administration af glukokortikoider og cyclophosphamid, kombineret med et eller flere af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, samt biologiske midler inklusive rituximab, belimumab, telitacicept osv.

         Recidiverende og refraktær Antifosfolipid Syndrom:

      1. Opfylder 2006 Sydney-reviderede diagnostiske kriterier for primært antifosfolipid syndrom; 2. Positiv test for antifosfolipid antistoffer i moderate til høje titre (IgG/IgM antistoffer mod lupus antikoagulans, LA; beta-2 glykoprotein I, B2GP1; eller antikardiolipin, acL, påvist positivt ved mere end to lejligheder indenfor en 12-ugers periode); 3. Definition af recidiverende/refraktær tilstand: Genoptreden af trombose på trods af standardbehandling med warfarin antikoagulering eller alternativ vitamin K-antagonist (dvs. opretholdelse af påkrævet international normaliseret ratio, INR, for terapeutisk behandling) eller standard terapeutiske doser af lavmolekylært heparin (LMWH), udover tidligere behandling med kortikosteroider og cyclophosphamid; 4. For katastrofalt antifosfolipid syndrom, skal følgende fire kriterier være opfyldt: (1) involvering af tre eller flere organer, systemer og/eller væv; (2) indtræden af symptomer indenfor en uge; (3) histologisk bekræftelse af lille karokklusion i mindst et organ eller væv; (4) tilstedeværelse af aPL (antifosfolipid antistoffer).

      Bemærk: Opfyldelse af enten kriterium 3 eller 4 er tilstrækkeligt.

      Eksklusionskriterier:

      • Deltagere der opfylder et af følgende eksklusionskriterier vil ikke blive optaget i studiet:

        1. Personer med en alvorlig historie for lægemiddelallergier eller dem med en allergisk konstitution;
        2. Personer med eksisterende eller mistænkte ukontrollerede eller behandlingskrævende svampe-, bakterie-, virus- eller andre infektioner;
        3. Deltagere med centralnervesystemsygdomme (eksklusive dem med historie for epilepsi, psykiske lidelser, organiske hjernesyndromer, cerebrovaskulære ulykker, encefalitis eller centralnervesystemets vaskulitis som følge af den underliggende sygdom);
        4. Deltagere hvis hjertefunktion ikke kan tolerere studieinterventionerne;
        5. Deltagere med medfødte immunoglobulinmangler;
        6. Deltagere med historie for maligne tumorer indenfor de seneste fem år;
        7. Deltagere med terminal nyresvigt;
        8. Deltagere som er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis B kerneantistof (HBcAb) med perifert blod HBV DNA titre over øvre detektionsgrænse; deltagere som er positive for hepatitis C virus (HCV) antistof og perifert blod HCV RNA; deltagere som er positive for human immundefekt virus (HIV) antistof; og deltagere som er positive for syfilistest;
        9. Historie for symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli indenfor de 6 måneder før screening;
        10. Deltagere med psykiske lidelser eller svær kognitiv dysfunktion;
        11. Deltagere som har deltaget i andre kliniske forsøg indenfor de seneste tre måneder før inklusion;
        12. Deltagere som har modtaget immunsuppressive midler med terapeutisk effekt på sygdommen indenfor fem halveringstider før inklusion eller biologiske midler indenfor fire uger før inklusion;
        13. Gravide kvinder eller kvinder der planlægger at blive gravide;
        14. Deltagere som undersøgeren vurderer har andre årsager der forhindrer deres inklusion i dette studie.