幼少期逆境を経験した若年成人における血管機能障害におけるミトコンドリア酸化ストレスの役割の探求 (PROMISE)

小児期逆境体験（ACEs）は、最初の18年間の人生において、虐待、ネグレクト、家庭およびコミュニティレベルの機能不全を含む、非常にストレスの多い出来事を表します。 ACEsは心血管疾患の発症率と死亡率を段階的、用量依存的に促進するため1、心血管疾患（CVD）の重要な、広範な決定因子です。 前臨床的証拠と一致して2、我々は、臨床的なCVDリスク因子がなくても、血流依存性血管拡張反応の低下として示されるように、過去にACE曝露のある若年成人（18〜29歳）が血管内皮機能（VEF）の障害を示すことを確立しました3。 血管内皮は心血管恒常性を維持する上で重要な役割を果たす調節器官であり、我々の知見は、血管内皮機能障害がACE曝露と将来のCVDを結びつける最も早期に識別可能な病態生理学的メカニズムの1つであることを示しています。 ACEsに関連する血管内皮機能障害の根底にある心理生物学的メカニズムを特定し理解することは、ACEsの影響を受ける何百万人もの個人の心血管健康を改善するための効果的な介入に情報を提供するために、重要な生物医学的必要性が残っています。 ストレスに対する生理的反応は、さまざまな生理システムにわたって調整され、それらすべては細胞レベルでミトコンドリアによって供給されるエネルギーに依存しています。 我々のチームによる複数の生理システムにわたる新規な証拠に基づいて、我々の包括的な仮説は、慢性的なストレス負荷によるミトコンドリア機能の調節障害 - またはミトコンドリア全般適応負荷（MAL） - が生理的ストレス反応の調節障害を促進し、それが最終的にACEsを持つ若年成人のVEF障害に変換されるということです。 注目すべきは、我々の予備的証拠はまた、心理的レジリエンスや認知的再評価などの実行機能がこれらの関係を緩和し、かなりの逆境に直面してMALを減少させ、VEFを維持する可能性があることも示唆しています。 ここでは、これらの関連を理解するために必要な重要な作業を提案します。これは、ストレス関連の心血管リスクに対して最も脆弱な可能性のある個人の特定と、心血管ストレスレジリエンスを促進する介入の開発に直接情報を提供します。

この研究では、ミトコンドリア標的化抗酸化サプリメント（MitoQ; またはプラセボ）の急性投与を使用して、ミトコンドリア酸化ストレスの役割を実験的に調査し、それが1）血管内皮機能および2）小児期逆境体験を持つ若年成人における標準化された実験室ベースの心理社会的ストレッサーに対する細胞的および統合的心血管反応の改善と関連しているかどうかを調べます。

参加者は研究室に報告し、血液サンプルを提供し、血流依存性血管拡張反応として知られる特殊なテストを使用して血管内皮機能を評価し、以前にヒトにおけるミトコンドリア酸化ストレスの急性減少に対して効果的かつ安全であることが実証された単回急性投与のMitoQまたはプラセボを摂取し、その後、血管内皮機能を再度測定します。 次に、参加者は、標準化され一般的に使用される実験室心理社会的ストレステスト（TSST）として知られるテストを受ける前に別の血液サンプルを提供し、テスト完了後に追加の血液サンプルを提供します。

1. Felitti VJ, Anda RF, Nordenberg D, Williamson DF, Spitz AM, Edwards V, Koss MP, et al. Relationship of childhood abuse and household dysfunction to many of the leading causes of death in adults: The adverse childhood experiences (ace) study. American Journal of Preventive Medicine. 1998;14:245-58. 2. Su S, Jimenez MP, Roberts CT, Loucks EB. The role of adverse childhood experiences in cardiovascular disease risk: A review with emphasis on plausible mechanisms. Curr Cardiol Rep. 2015;17:88. PMC4941633 3. Jenkins NDM, Rogers EM, Banks NF, Tomko PM, Sciarrillo CM, Emerson SR, Taylor A, et al. Childhood psychosocial stress is linked with impaired vascular endothelial function, lower sirt1, and oxidative stress in young adulthood. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2021;321:H532-H41. PMC8461842