Zkoumání role mitochondriálního oxidačního stresu v narušené cévní funkci u mladých dospělých s ranou životní nepřízní (PROMISE)

Nepříznivé dětské zkušenosti (ACE) představují vysoce stresující události v prvních 18 letech života, které zahrnují zneužívání, zanedbávání a dysfunkci na úrovni domácnosti a komunity. ACE podporují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stupňovitým, dávkově závislým způsobem1 a jsou tedy významným, rozšířeným determinantem kardiovaskulárního onemocnění (CVD). V souladu s preklinickými důkazy2 jsme prokázali, že mladí dospělí (18-29 let) s předchozí expozicí ACE vykazují narušenou funkci cévního endotelu (VEF)3, jak dokazuje snížená průtokem zprostředkovaná dilatace, a to i v nepřítomnosti klinických rizikových faktorů CVD. Cévní endotel je regulační orgán, který hraje klíčovou roli při udržování kardiovaskulární homeostázy, a naše zjištění naznačují, že dysfunkce cévního endotelu je jedním z nejraněji identifikovatelných patofyziologických mechanismů spojujících expozici ACE s budoucím CVD. Stále existuje kritická biomedicínská potřeba identifikovat a pochopit psychobiologické mechanismy stojící za dysfunkcí cévního endotelu související s ACE, aby bylo možné informovat o účinných intervencích ke zlepšení kardiovaskulárního zdraví u milionů jedinců postižených ACE. Fyziologická reakce na stres je koordinována napříč různými fyziologickými systémy, z nichž všechny závisí na energii dodávané na buněčné úrovni mitochondriemi. Na základě nových důkazů z více fyziologických systémů od našeho týmu je naše zastřešující hypotéza taková, že dysregulace mitochondriální funkce způsobená chronickou zátěží stresem – nebo mitochondriální alostatická zátěž (MAL) – podporuje dysregulaci fyziologické stresové reakce, která je nakonec převedena na poruchy VEF u mladých dospělých s ACE. Pozoruhodně, naše předběžné důkazy také naznačují, že psychologická odolnost a exekutivní funkce, jako je kognitivní přehodnocení, mohou tyto vztahy moderovat, snižovat MAL a zachovávat VEF tváří v tvář významné nepřízni. Zde navrhujeme kritickou práci nezbytnou k pochopení těchto asociací, která přímo přispěje k identifikaci jedinců, kteří mohou být nejzranitelnější vůči stresem souvisejícímu kardiovaskulárnímu riziku, a k vývoji intervencí na podporu odolnosti vůči kardiovaskulárnímu stresu.

V této studii použijeme akutní dávku mitochondriálně cíleného antioxidantního doplňku (MitoQ; nebo placebo) k experimentálnímu zkoumání role mitochondriálního oxidačního stresu, který je spojen se zlepšením 1) funkce cévního endotelu a 2) buněčných a integrovaných kardiovaskulárních reakcí na standardizovaný laboratorní psychosociální stresor u mladých dospělých s nepříznivými dětskými zkušenostmi.

Účastníci se dostaví do laboratoře, poskytnou vzorek krve a bude u nich posouzena funkce cévního endotelu pomocí specializovaného testu známého jako průtokem zprostředkovaná dilatace, požijí jedinou akutní dávku MitoQ, u které bylo dříve prokázáno, že je účinná a bezpečná pro akutní snížení mitochondriálního oxidačního stresu u lidí, NEBO placebo, a poté bude funkce cévního endotelu měřena znovu. Dále účastníci poskytnou další vzorek krve před podstoupením standardizovaného a běžně používaného laboratorního psychosociálního stresového testu, než poskytnou další vzorky krve po dokončení testu.

1. Felitti VJ, Anda RF, Nordenberg D, Williamson DF, Spitz AM, Edwards V, Koss MP, et al. Vztah dětského zneužívání a dysfunkce domácnosti k mnoha hlavním příčinám úmrtí u dospělých: Studie nepříznivých dětských zkušeností (ace). American Journal of Preventive Medicine. 1998;14:245-58. 2. Su S, Jimenez MP, Roberts CT, Loucks EB. Role nepříznivých dětských zkušeností v riziku kardiovaskulárního onemocnění: Přehled s důrazem na pravděpodobné mechanismy. Curr Cardiol Rep. 2015;17:88. PMC4941633 3. Jenkins NDM, Rogers EM, Banks NF, Tomko PM, Sciarrillo CM, Emerson SR, Taylor A, et al. Dětský psychosociální stres je spojen s narušenou funkcí cévního endotelu, nižším sirt1 a oxidačním stresem v mladém dospělosti. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2021;321:H532-H41. PMC8461842