Examiner le rôle du stress oxydatif mitochondrial dans la dysfonction vasculaire chez les jeunes adultes ayant subi des adversités précoces (PROMISE)

Les expériences défavorables de l'enfance (ACE) représentent des événements très stressants survenant au cours des 18 premières années de vie, incluant les abus, la négligence et les dysfonctionnements au niveau du foyer et de la communauté. Les ACE favorisent la morbidité et la mortalité cardiovasculaires de manière graduelle et dose-dépendante1 et sont donc un déterminant significatif et répandu des maladies cardiovasculaires (MCV). Conformément aux données précliniques,2 nous avons établi que les jeunes adultes (18-29 ans) ayant été exposés à des ACE présentent une altération de la fonction endothéliale vasculaire (VEF)3, comme en témoigne une diminution de la dilatation médiée par le flux, même en l'absence de facteurs de risque cliniques de MCV. L'endothélium vasculaire est un organe régulateur qui joue un rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie cardiovasculaire, et nos résultats indiquent que la dysfonction endothéliale vasculaire est l'un des premiers mécanismes physiopathologiques identifiables reliant l'exposition aux ACE aux futures MCV. Il reste un besoin biomédical critique d'identifier et de comprendre les mécanismes psychobiologiques sous-jacents à la dysfonction endothéliale vasculaire liée aux ACE afin d'éclairer des interventions efficaces pour améliorer la santé cardiovasculaire chez les millions de personnes affectées par les ACE. La réponse physiologique au stress est coordonnée entre divers systèmes physiologiques, qui dépendent tous de l'énergie fournie au niveau cellulaire par les mitochondries. Sur la base de nouvelles preuves issues de multiples systèmes physiologiques de notre équipe, notre hypothèse globale est que la dérégulation de la fonction mitochondriale due au fardeau de stress chronique - ou charge allostatique mitochondriale (MAL) - favorise la dérégulation de la réponse physiologique au stress qui est finalement transduite en altérations de la VEF chez les jeunes adultes ayant des ACE. Notamment, nos preuves préliminaires suggèrent également que la résilience psychologique et les fonctions exécutives telles que la réévaluation cognitive peuvent modérer ces relations, réduisant la MAL et préservant la VEF face à une adversité substantielle. Nous proposons ici le travail critique nécessaire pour comprendre ces associations, qui informera directement l'identification des individus les plus vulnérables au risque cardiovasculaire lié au stress et le développement d'interventions pour promouvoir la résilience cardiovasculaire au stress.

Dans cette étude, nous utiliserons une dose aiguë d'un complément antioxydant ciblant les mitochondries (MitoQ ; ou placebo) pour interroger expérimentalement le rôle du stress oxydatif mitochondrial associé à des améliorations de 1) la fonction endothéliale vasculaire et 2) les réponses cardiovasculaires cellulaires et intégrées à un facteur de stress psychosocial standardisé en laboratoire chez les jeunes adultes ayant des expériences défavorables de l'enfance.

Les participants se présenteront au laboratoire, fourniront un échantillon de sang et subiront une évaluation de la fonction endothéliale vasculaire à l'aide d'un test spécialisé connu sous le nom de dilatation médiée par le flux, consommeront une dose aiguë unique de MitoQ préalablement démontrée comme efficace et sûre pour réduire rapidement le stress oxydatif mitochondrial chez l'homme OU un placebo, puis subiront à nouveau une mesure de la fonction endothéliale vasculaire. Ensuite, les participants fourniront un autre échantillon de sang avant de subir un test de stress psychosocial en laboratoire standardisé et couramment utilisé, avant de fournir des échantillons de sang supplémentaires après la fin du test.

1. Felitti VJ, Anda RF, Nordenberg D, Williamson DF, Spitz AM, Edwards V, Koss MP, et al. Relationship of childhood abuse and household dysfunction to many of the leading causes of death in adults: The adverse childhood experiences (ace) study. American Journal of Preventive Medicine. 1998;14:245-58. 2. Su S, Jimenez MP, Roberts CT, Loucks EB. The role of adverse childhood experiences in cardiovascular disease risk: A review with emphasis on plausible mechanisms. Curr Cardiol Rep. 2015;17:88. PMC4941633 3. Jenkins NDM, Rogers EM, Banks NF, Tomko PM, Sciarrillo CM, Emerson SR, Taylor A, et al. Childhood psychosocial stress is linked with impaired vascular endothelial function, lower sirt1, and oxidative stress in young adulthood. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2021;321:H532-H41. PMC8461842