Undersøkelse av rollen til mitokondriell oksidativ stress i svekket vaskulær funksjon blant unge voksne med tidlig livsadversitet (PROMISE)

Adverse barndomsopplevelser (ACEs) representerer svært stressende hendelser i de første 18 årene av livet som inkluderer mishandling, forsømmelse og dysfunksjon på husholdnings- og samfunnsnivå. ACEs fremmer kardiovaskulær morbiditet og mortalitet på en gradert, dose-avhengig måte1 og er dermed en betydelig, utbredt determinant for kardiovaskulær sykdom (CVD). I samsvar med preklinisk bevis,2 har vi etablert at unge voksne (18-29 år) med tidligere ACE-eksponering utviser nedsatt vaskulær endotelfunksjon (VEF)3 som dokumentert ved redusert flow-mediert dilatasjon selv i fravær av kliniske CVD-risikofaktorer. Det vaskulære endotellet er et regulatorisk organ som spiller en kritisk rolle i å opprettholde kardiovaskulær homeostase, og våre funn indikerer at vaskulær endoteldysfunksjon er en av de tidligste identifiserbare patofysiologiske mekanismene som knytter ACE-eksponering til fremtidig CVD. Det gjenstår et kritisk biomedisinsk behov for å identifisere og forstå de psykobiologiske mekanismene som ligger til grunn for ACE-relatert vaskulær endoteldysfunksjon for å informere effektive intervensjoner for å forbedre kardiovaskulær helse hos de millioner av individer som er berørt av ACEs. Den fysiologiske responsen på stress koordineres på tvers av ulike fysiologiske systemer, som alle er avhengige av energi levert på cellulært nivå av mitokondrier. Basert på ny bevisføring på tvers av flere fysiologiske systemer fra vårt team, er vår overordnede hypotese at dysregulering av mitokondriefunksjon på grunn av kronisk stressbelastning - eller mitokondriell allostatisk belastning (MAL) - fremmer dysregulering av den fysiologiske stressresponsen som til slutt overføres til nedsatt VEF hos unge voksne med ACEs. Bemerkelsesverdig, våre foreløpige funn antyder også at psykologisk motstandsdyktighet og eksekutive funksjoner som kognitiv omvurdering kan moderere disse relasjonene, redusere MAL og bevare VEF i møte med betydelig motgang. Her foreslår vi det kritiske arbeidet som er nødvendig for å forstå disse assosiasjonene, som direkte vil informere identifikasjon av individer som kan være mest sårbare for stress-relatert kardiovaskulær risiko og utviklingen av intervensjoner for å fremme kardiovaskulær stressmotstandsdyktighet.

I denne studien vil vi bruke en akutt dose av et mitokondrierettet antioksidanttilskudd (MitoQ; eller placebo) for å eksperimentelt undersøke rollen til mitokondriell oksidativt stress er assosiert med forbedringer i 1) vaskulær endotelfunksjon og 2) cellulære og integrerte kardiovaskulære responser på en standardisert laboratoriebasert psykososial stressor hos unge voksne med Adverse barndomsopplevelser.

Deltakere vil møte i laboratoriet, gi en blodprøve og få vaskulær endotelfunksjon vurdert ved hjelp av en spesialisert test kjent som flow-mediert dilatasjon, innta en enkelt akutt dose MitoQ som tidligere er vist å være effektiv og sikker for akutt reduksjon av mitokondrielt oksidativt stress hos mennesker ELLER placebo, og deretter få vaskulær endotelfunksjon målt på nytt. Deretter vil deltakere gi en annen blodprøve før de gjennomgår en standardisert og vanlig brukt laboratoriepsykososial stresstest, før de gir ytterligere blodprøver etter testfullføring.

1. Felitti VJ, Anda RF, Nordenberg D, Williamson DF, Spitz AM, Edwards V, Koss MP, et al. Relationship of childhood abuse and household dysfunction to many of the leading causes of death in adults: The adverse childhood experiences (ace) study. American Journal of Preventive Medicine. 1998;14:245-58. 2. Su S, Jimenez MP, Roberts CT, Loucks EB. The role of adverse childhood experiences in cardiovascular disease risk: A review with emphasis on plausible mechanisms. Curr Cardiol Rep. 2015;17:88. PMC4941633 3. Jenkins NDM, Rogers EM, Banks NF, Tomko PM, Sciarrillo CM, Emerson SR, Taylor A, et al. Childhood psychosocial stress is linked with impaired vascular endothelial function, lower sirt1, and oxidative stress in young adulthood. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2021;321:H532-H41. PMC8461842