Het onderzoeken van de rol van mitochondriële oxidatieve stress in verminderde vasculaire functie bij jongvolwassenen met vroege levensadversiteit (PROMISE)
Onderzoek naar de rol van oxidatieve stress in mitochondriën bij verminderde vasculaire functie bij jongvolwassenen met vroege levensadversiteit
Negatieve jeugdervaringen (ACE's) vertegenwoordigen zeer stressvolle gebeurtenissen in de eerste 18 levensjaren die misbruik, verwaarlozing en disfunctie op huishoud- en gemeenschapsniveau omvatten. Meer blootstelling aan ACE's wordt geassocieerd met een grotere toename van het risico op hart- en vaatziekten en overlijden. Ons laboratorium heeft eerder waargenomen dat de vasculaire functie verstoord is bij jonge volwassenen met eerdere ACE-blootstelling, ook al lijken deze individuen klinisch gezond (d.w.z. geen klassieke klinische risicofactoren voor hart- en vaatziekten). Er is behoefte aan het identificeren en begrijpen van de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan deze vasculaire stoornissen om effectieve interventies te informeren om cardiovasculaire risico's te verminderen voor de miljoenen individuen die door ACE's worden getroffen.
De reactie van het lichaam op stress wordt gecoördineerd over verschillende systemen, die allemaal afhankelijk zijn van energie die wordt geleverd door mitochondriën (vaak aangeduid als de "krachtcentrales van cellen"). Gebaseerd op nieuw bewijs uit meerdere fysiologische systemen van ons team, is onze overkoepelende hypothese dat verstoring van de mitochondriale functie bijdraagt aan cardiovasculaire stoornissen bij jonge volwassenen met ACE's. Hier stellen we het initiële pilootwerk voor dat nodig is om deze associaties te beginnen begrijpen, wat direct zal bijdragen aan de identificatie van individuen die het meest kwetsbaar kunnen zijn voor stressgerelateerde cardiovasculaire risico's en de ontwikkeling van interventies om cardiovasculaire-stressresilientie te bevorderen.
Onze doelstellingen zijn:
- Bepalen of mitochondriale oxidatieve stress bijdraagt aan verminderde vasculaire functie bij jonge volwassenen die vroege levensadversiteit hebben ervaren.
- Bepalen of het verminderen van mitochondriale oxidatieve stress de cellulaire stress en geïntegreerde cardiovasculaire respons op laboratoriumgebaseerde psychosociale stress verbetert bij jonge volwassenen die vroege levensadversiteit hebben ervaren.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Negatieve ervaringen in de kindertijd (NVE) vertegenwoordigen zeer stressvolle gebeurtenissen in de eerste 18 levensjaren, waaronder misbruik, verwaarlozing en disfunctie op huishoudelijk en gemeenschapsniveau. NVE bevorderen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit op een gegradeerde, dosisafhankelijke manier1 en zijn dus een belangrijke, wijdverspreide determinant van hart- en vaatziekten (HVZ). In overeenstemming met preklinisch bewijs2 hebben we vastgesteld dat jongvolwassenen (18-29 jaar) met eerdere NVE-blootstelling een verminderde vasculaire endotheliale functie (VEF) vertonen3, zoals blijkt uit verminderde doorstroming-gemedieerde dilatatie, zelfs bij afwezigheid van klinische HVZ-risicofactoren. Het vasculaire endotheel is een regulerend orgaan dat een cruciale rol speelt bij het handhaven van cardiovasculaire homeostase, en onze bevindingen geven aan dat vasculaire endotheliale dysfunctie een van de vroegst identificeerbare pathofysiologische mechanismen is die NVE-blootstelling verbindt met toekomstige HVZ. Er blijft een kritieke biomedische behoefte bestaan om de psychobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan NVE-gerelateerde vasculaire endotheliale dysfunctie te identificeren en te begrijpen, om effectieve interventies te informeren om de cardiovasculaire gezondheid te verbeteren bij de miljoenen individuen die door NVE worden getroffen. De fysiologische reactie op stress wordt gecoördineerd over verschillende fysiologische systemen, die allemaal afhankelijk zijn van energie die op cellulair niveau wordt geleverd door mitochondriën. Gebaseerd op nieuw bewijs uit meerdere fysiologische systemen van ons team, is onze overkoepelende hypothese dat deregulatie van mitochondriale functie als gevolg van chronische stressbelasting - of mitochondriale allostatische belasting (MAB) - deregulatie van de fysiologische stressrespons bevordert, wat uiteindelijk wordt omgezet in stoornissen in VEF bij jongvolwassenen met NVE. Opmerkelijk is dat ons voorlopig bewijs ook suggereert dat psychologische veerkracht en executieve functies zoals cognitieve herwaardering deze relaties kunnen modereren, waardoor MAB wordt verminderd en VEF wordt behouden in het aangezicht van aanzienlijke tegenspoed. Hier stellen we het kritieke werk voor dat nodig is om deze associaties te begrijpen, wat direct zal bijdragen aan de identificatie van individuen die het meest kwetsbaar kunnen zijn voor stressgerelateerd cardiovasculair risico en de ontwikkeling van interventies om cardiovasculaire-stressveerkracht te bevorderen.
In deze studie zullen we een acute dosis van een mitochondriaal gericht antioxidantensupplement (MitoQ; of placebo) gebruiken om experimenteel de rol van mitochondriaal oxidatieve stress te onderzoeken die geassocieerd is met verbeteringen in 1) vasculaire endotheliale functie en 2) cellulaire en geïntegreerde cardiovasculaire reacties op een gestandaardiseerde laboratoriumgebaseerde psychosociale stressor bij jongvolwassenen met negatieve ervaringen in de kindertijd.
Deelnemers zullen zich melden in het laboratorium, een bloedmonster afgeven en hun vasculaire endotheliale functie laten beoordelen met behulp van een gespecialiseerde test die bekend staat als doorstroming-gemedieerde dilatatie, een enkele acute dosis MitoQ innemen waarvan eerder is aangetoond dat deze effectief en veilig is voor het acuut verminderen van mitochondriaal oxidatieve stress bij mensen OF placebo, en vervolgens opnieuw hun vasculaire endotheliale functie laten meten. Vervolgens zullen deelnemers nog een bloedmonster afgeven voordat ze een gestandaardiseerde en veelgebruikte laboratorium psychosociale stresstest ondergaan, voordat ze aanvullende bloedmonsters afgeven na voltooiing van de test.
1. Felitti VJ, Anda RF, Nordenberg D, Williamson DF, Spitz AM, Edwards V, Koss MP, et al. Relatie van kindermishandeling en huishoudelijke disfunctie met veel van de belangrijkste doodsoorzaken bij volwassenen: De nadelige ervaringen in de kindertijd (ace) studie. American Journal of Preventive Medicine. 1998;14:245-58. 2. Su S, Jimenez MP, Roberts CT, Loucks EB. De rol van nadelige ervaringen in de kindertijd bij het risico op hart- en vaatziekten: Een review met nadruk op plausibele mechanismen. Curr Cardiol Rep. 2015;17:88. PMC4941633 3. Jenkins NDM, Rogers EM, Banks NF, Tomko PM, Sciarrillo CM, Emerson SR, Taylor A, et al. Psychosociale stress in de kindertijd is gekoppeld aan verminderde vasculaire endotheliale functie, lagere sirt1 en oxidatieve stress op jongvolwassen leeftijd. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2021;321:H532-H41. PMC8461842
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Manoela Lima Oliveria, PhD
- Telefoonnummer: (319)467-3125
- E-mail: manoela-limaoliveira@uiowa.edu
Studie Locaties
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Verenigde Staten, 52242
- Werving
- Integrative Laboratory of Applied Physiology and Lifestyle Medicine
-
Contact:
- Nathaniel Jenkins, PhD
- Telefoonnummer: 3194673091
- E-mail: nathaniel-jenkins@uiowa.edu
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- 18-29 jaar
- ACE-score ≥4
Exclusiecriteria:
- Rustende arteriële bloeddruk >140/90 mmHg
- BMI ≤17 of ≥ 35
- Volgen een afslankdieet of zijn betrokken bij een formeel afslankprogramma of zijn niet opzettelijk gewichtsstabiel gedurende 6 maanden (+/- 5 kg) voorafgaand aan de studie.
- Gebruik van cardiovasculaire of metabole voorgeschreven medicatie
- Gebruik van vaatactieve antidepressiva (SSRI's en clonidine)
- Huidig zwaar alcoholgebruik, gedefinieerd als binge drinken op 5 of meer dagen in de afgelopen maand, of consumptie van meer dan 7 (vrouwen) of 14 (mannen) drankjes per week in de afgelopen maand (volgens NIAAA-definitie)
- Huidige of recente (binnen de laatste 6 maanden) stoornis in het gebruik van illegale drugs, aangegeven door een score van 3 of hoger op de Drug Abuse Screening Test (DAST-10)
- Huidig gebruik van tabak of nicotine
- Vapen
- Regelmatige krachtige (>6 MET's) aërobe lichaamsbeweging (>4 sessies/week, >30 minuten/sessie)
- Dieetaanvulling met antioxidanten of gewoontegebruik van NSAID's
- Momenteel zwanger of borstvoeding gevend
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Mitoquinon Mesylaat (MitoQ)
Mitoquinonmesylaat (160 mg, enkele dosis)
|
Deelnemers zullen een enkele dosis van 160 mg mitochinonmesylaat innemen, verstrekt in de vorm van 6 capsules van 20 mg, met water.
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Overeenkomend placebo (microkristallijne cellulose en tapioca, 160 mg, eenmalige dosis)
|
Deelnemers zullen een enkele dosis van 160 mg microkristallijne cellulose en tapioca (placebo) consumeren, verstrekt in 20 mg capsules, met water.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Vasculaire endotheelfunctie
Tijdsspanne: Voorafgaand aan suppletie en 60 minuten na suppletie
|
Vasculaire endotheliale functie zal worden beoordeeld met behulp van de 'brachial artery flow mediated dilation'-techniek
|
Voorafgaand aan suppletie en 60 minuten na suppletie
|
|
Bloeddruk
Tijdsspanne: 75 minuten na suppletie, tijdens, en gedurende 45 minuten na voltooiing van de Trier Social Stress Test.
|
De bloeddrukrespons op psychosociale stress, geïnduceerd door de Trier Social Stress Test, zal worden bepaald met behulp van beat-to-beat bloeddrukmeting door middel van vinger fotoplethysmografie (of bloeddrukmeting in de armslagader in geval van uitrustingsfouten).
De Trier Social Stress Test zal worden uitgevoerd na de meting van vasculaire endotheelfunctie (FMD) na suppletie.
|
75 minuten na suppletie, tijdens, en gedurende 45 minuten na voltooiing van de Trier Social Stress Test.
|
|
Endotheliale Cel Micropartikel Vrijgave
Tijdsspanne: 60 minuten na suppletie en onmiddellijk daarna, 5-10 min, 15-20 min, en 45 min na de Trier Social Stress Test.
|
Endotheliale cel micropartikelafgifte zal worden gekwantificeerd uit plaatjesarm plasma als reactie op psychosociale stress geïnduceerd door de Trier Social Stress Test.
De Trier Social Stress Test zal worden uitgevoerd na post-suppletiemeting van vasculaire endotheliale functie (FMD).
|
60 minuten na suppletie en onmiddellijk daarna, 5-10 min, 15-20 min, en 45 min na de Trier Social Stress Test.
|
|
Cortisol
Tijdsspanne: 60 minuten na suppletie en onmiddellijk daarna, 5-10 min, 15-20 min en 45 min na de Trier Social Stress Test.
|
Cortisol wordt gekwantificeerd uit speeksel dat passief wordt verzameld om de HPA-as respons op psychosociale stress te beoordelen, veroorzaakt door de Trier Sociale Stresstest.
De Trier Sociale Stresstest wordt uitgevoerd na de post-suppletie meting van de vasculaire endotheelfunctie (FMD).
|
60 minuten na suppletie en onmiddellijk daarna, 5-10 min, 15-20 min en 45 min na de Trier Social Stress Test.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Totale perifere weerstand
Tijdsspanne: 75 minuten na suppletie, tijdens en gedurende 45 minuten na voltooiing van de Trier Social Stress Test.
|
De totale perifere weerstandsreactie op psychosociale stress, opgewekt door de Trier Social Stress Test, zal worden bepaald met behulp van beat-to-beat bloeddrukmeting door middel van vinger fotoplethysmografie.
De Trier Social Stress Test zal worden uitgevoerd na de post-suppletie meting van vasculaire endotheelfunctie (FMD).
|
75 minuten na suppletie, tijdens en gedurende 45 minuten na voltooiing van de Trier Social Stress Test.
|
|
Cardiale Output
Tijdsspanne: 75 minuten na suppletie, tijdens, en gedurende 45 minuten na voltooiing van de Trier Social Stress Test.
|
De cardiale outputrespons op psychosociale stress veroorzaakt door de Trier Social Stress Test zal worden bepaald met behulp van beat-to-beat bloeddrukmeting door middel van vinger fotoplethysmografie met ModelFlow.
De Trier Social Stress Test zal worden uitgevoerd na post-suppletiemeting van vasculaire endotheelfunctie (FMD).
|
75 minuten na suppletie, tijdens, en gedurende 45 minuten na voltooiing van de Trier Social Stress Test.
|
|
Groeidifferentiatiefactor 15
Tijdsspanne: 60 minuten na suppletie en onmiddellijk daarna, 5-10 min, 15-20 min, en 45 minuten na voltooiing van de Trier Social Stress Test.
|
Inductie van GDF-15 zal worden gekwantificeerd uit plasma als reactie op psychosociale stress veroorzaakt door de Trier Social Stress Test.
De Trier Social Stress Test zal worden uitgevoerd na post-suppletie meting van vasculaire endotheelfunctie (FMD).
|
60 minuten na suppletie en onmiddellijk daarna, 5-10 min, 15-20 min, en 45 minuten na voltooiing van de Trier Social Stress Test.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Felitti VJ, Anda RF, Nordenberg D, Williamson DF, Spitz AM, Edwards V, Koss MP, Marks JS. Relationship of childhood abuse and household dysfunction to many of the leading causes of death in adults. The Adverse Childhood Experiences (ACE) Study. Am J Prev Med. 1998 May;14(4):245-58. doi: 10.1016/s0749-3797(98)00017-8.
- Pilgrim JA, Crawford M. Low blood pressure and wellbeing. BMJ. 1993 Mar 6;306(6878):655. doi: 10.1136/bmj.306.6878.655-a. No abstract available.
- Manson W, Annan WD. The structure of a phosphopeptide derived from -casein. Arch Biochem Biophys. 1971 Jul;145(1):16-26. doi: 10.1016/0003-9861(71)90004-x. No abstract available.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 202504919
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .