Untersuchung der Rolle von mitochondrialem oxidativem Stress bei beeinträchtigter Gefäßfunktion bei jungen Erwachsenen mit frühkindlichen Belastungserfahrungen (PROMISE)

Adverse Childhood Experiences (ACEs) repräsentieren hochgradig stressige Ereignisse in den ersten 18 Lebensjahren, die Missbrauch, Vernachlässigung sowie Dysfunktion auf Haushalts- und Gemeindeebene umfassen. ACEs fördern kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität in abgestufter, dosisabhängiger Weise1 und sind somit ein bedeutender, weit verbreiteter Bestimmungsfaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD). In Übereinstimmung mit präklinischen Erkenntnissen2 haben wir festgestellt, dass junge Erwachsene (18–29 Jahre) mit früherer ACE-Exposition eine beeinträchtigte vaskuläre Endothelfunktion (VEF)3 aufweisen, wie durch eine reduzierte flussvermittelte Dilatation belegt wird, selbst in Abwesenheit klinischer CVD-Risikofaktoren. Das vaskuläre Endothel ist ein Regulationsorgan, das eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Homöostase spielt, und unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die vaskuläre endotheliale Dysfunktion einer der frühesten identifizierbaren pathophysiologischen Mechanismen ist, der ACE-Exposition mit zukünftiger CVD verbindet. Es besteht weiterhin ein kritischer biomedizinischer Bedarf, die psychobiologischen Mechanismen zu identifizieren und zu verstehen, die der ACE-bedingten vaskulären endothelialen Dysfunktion zugrunde liegen, um wirksame Interventionen zur Verbesserung der kardiovaskulären Gesundheit bei den Millionen von Menschen, die von ACEs betroffen sind, zu informieren. Die physiologische Reaktion auf Stress wird über verschiedene physiologische Systeme koordiniert, die alle von der Energie abhängen, die auf zellulärer Ebene von Mitochondrien bereitgestellt wird. Basierend auf neuen Erkenntnissen aus mehreren physiologischen Systemen unseres Teams lautet unsere übergreifende Hypothese, dass eine Dysregulation der mitochondrialen Funktion aufgrund chronischer Stressbelastung – oder mitochondriale allostatische Last (MAL) – eine Dysregulation der physiologischen Stressreaktion fördert, die letztendlich zu Beeinträchtigungen der VEF bei jungen Erwachsenen mit ACEs führt. Bemerkenswerterweise deuten unsere vorläufigen Erkenntnisse auch darauf hin, dass psychologische Resilienz und exekutive Funktionen wie kognitive Neubewertung diese Beziehungen moderieren können, MAL reduzieren und VEF angesichts erheblicher Widrigkeiten bewahren. Hier schlagen wir die kritische Arbeit vor, die notwendig ist, um diese Zusammenhänge zu verstehen, die direkt die Identifizierung von Personen informieren wird, die am anfälligsten für stressbedingte kardiovaskuläre Risiken sein könnten, und die Entwicklung von Interventionen zur Förderung der kardiovaskulären Stressresilienz.

In dieser Studie werden wir eine akute Dosis eines mitochondrien-zielgerichteten Antioxidans-Präparats (MitoQ; oder Placebo) verwenden, um experimentell die Rolle des mitochondrialen oxidativen Stresses zu untersuchen, der mit Verbesserungen in 1) der vaskulären Endothelfunktion und 2) zellulären und integrierten kardiovaskulären Reaktionen auf einen standardisierten laborbasierten psychosozialen Stressor bei jungen Erwachsenen mit Adverse Childhood Experiences verbunden ist.

Die Teilnehmer werden sich im Labor melden, eine Blutprobe abgeben und die vaskuläre Endothelfunktion mittels eines speziellen Tests, der als flussvermittelte Dilatation bekannt ist, bewerten lassen, eine einzelne akute Dosis MitoQ, die zuvor als wirksam und sicher für die akute Verringerung des mitochondrialen oxidativen Stresses beim Menschen nachgewiesen wurde, ODER Placebo konsumieren und dann erneut die vaskuläre Endothelfunktion messen lassen. Anschließend werden die Teilnehmer eine weitere Blutprobe abgeben, bevor sie einen standardisierten und häufig verwendeten laborbasierten psychosozialen Stresstest durchlaufen, bevor sie nach Abschluss des Tests zusätzliche Blutproben abgeben.

1. Felitti VJ, Anda RF, Nordenberg D, Williamson DF, Spitz AM, Edwards V, Koss MP, et al. Relationship of childhood abuse and household dysfunction to many of the leading causes of death in adults: The adverse childhood experiences (ace) study. American Journal of Preventive Medicine. 1998;14:245-58. 2. Su S, Jimenez MP, Roberts CT, Loucks EB. The role of adverse childhood experiences in cardiovascular disease risk: A review with emphasis on plausible mechanisms. Curr Cardiol Rep. 2015;17:88. PMC4941633 3. Jenkins NDM, Rogers EM, Banks NF, Tomko PM, Sciarrillo CM, Emerson SR, Taylor A, et al. Childhood psychosocial stress is linked with impaired vascular endothelial function, lower sirt1, and oxidative stress in young adulthood. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2021;321:H532-H41. PMC8461842