Badanie roli stresu oksydacyjnego mitochondriów w zaburzonej funkcji naczyniowej u młodych dorosłych z doświadczeniem wczesnej traumy życiowej (PROMISE)

Niekorzystne doświadczenia z dzieciństwa (ACE) reprezentują wysoce stresujące wydarzenia w pierwszych 18 latach życia, które obejmują nadużycia, zaniedbania oraz dysfunkcje na poziomie gospodarstwa domowego i społeczności. ACE promują zachorowalność i śmiertelność sercowo-naczyniową w sposób stopniowy, zależny od dawki1, i są zatem znaczącym, powszechnym wyznacznikiem chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Zgodnie z dowodami przedklinicznymi2, ustaliliśmy, że młodzi dorośli (18-29 lat) z wcześniejszą ekspozycją na ACE wykazują upośledzoną funkcję śródbłonka naczyniowego (VEF)3, co wykazano poprzez zmniejszoną rozszerzalność zależną od przepływu, nawet przy braku klinicznych czynników ryzyka CVD. Śródbłonek naczyniowy jest narządem regulacyjnym, który odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy sercowo-naczyniowej, a nasze odkrycia wskazują, że dysfunkcja śródbłonka naczyniowego jest jednym z najwcześniejszych identyfikowalnych mechanizmów patofizjologicznych łączących ekspozycję na ACE z przyszłymi CVD. Istnieje nadal krytyczna potrzeba biomedyczna, aby zidentyfikować i zrozumieć psychobiologiczne mechanizmy leżące u podstaw dysfunkcji śródbłonka naczyniowego związanej z ACE, aby informować o skutecznych interwencjach poprawiających zdrowie sercowo-naczyniowe u milionów osób dotkniętych ACE. Fizjologiczna odpowiedź na stres jest koordynowana przez różne systemy fizjologiczne, z których wszystkie zależą od energii dostarczanej na poziomie komórkowym przez mitochondria. W oparciu o nowe dowody z wielu systemów fizjologicznych od naszego zespołu, naszą nadrzędną hipotezą jest, że deregulacja funkcji mitochondriów z powodu chronicznego obciążenia stresem – lub mitochondrialne obciążenie allostatyczne (MAL) – promuje deregulację fizjologicznej odpowiedzi na stres, która ostatecznie jest przekazywana do upośledzeń VEF u młodych dorosłych z ACE. Warto zauważyć, że nasze wstępne dowody sugerują również, że odporność psychologiczna i funkcje wykonawcze, takie jak poznawcza reinterpretacja, mogą moderować te relacje, zmniejszając MAL i zachowując VEF w obliczu znacznych przeciwności. Tutaj proponujemy krytyczną pracę niezbędną do zrozumienia tych powiązań, która bezpośrednio poinformuje identyfikację osób, które mogą być najbardziej narażone na stres związany z ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz rozwój interwencji promujących odporność na stres sercowo-naczyniowy.

W tym badaniu użyjemy ostrej dawki suplementu antyoksydacyjnego ukierunkowanego na mitochondria (MitoQ; lub placebo), aby eksperymentalnie zbadać rolę stresu oksydacyjnego mitochondriów, który jest związany z poprawą w 1) funkcji śródbłonka naczyniowego i 2) komórkowych i zintegrowanych odpowiedziach sercowo-naczyniowych na standaryzowany laboratoryjny stresor psychospołeczny u młodych dorosłych z Niekorzystnymi Doświadczeniami z Dzieciństwa.

Uczestnicy zgłoszą się do laboratorium, dostarczą próbkę krwi i będą mieli ocenioną funkcję śródbłonka naczyniowego za pomocą specjalistycznego testu znanego jako rozszerzalność zależna od przepływu, spożyją pojedynczą ostrą dawkę MitoQ, wcześniej wykazaną jako skuteczna i bezpieczna dla ostrego zmniejszenia stresu oksydacyjnego mitochondriów u ludzi LUB placebo, a następnie ponownie zmierzą funkcję śródbłonka naczyniowego. Następnie uczestnicy dostarczą kolejną próbkę krwi przed poddaniem się standaryzowanemu i powszechnie używanemu laboratoryjnemu testowi stresu psychospołecznego, zanim dostarczą dodatkowe próbki krwi po zakończeniu testu.

1. Felitti VJ, Anda RF, Nordenberg D, Williamson DF, Spitz AM, Edwards V, Koss MP, et al. Relationship of childhood abuse and household dysfunction to many of the leading causes of death in adults: The adverse childhood experiences (ace) study. American Journal of Preventive Medicine. 1998;14:245-58. 2. Su S, Jimenez MP, Roberts CT, Loucks EB. The role of adverse childhood experiences in cardiovascular disease risk: A review with emphasis on plausible mechanisms. Curr Cardiol Rep. 2015;17:88. PMC4941633 3. Jenkins NDM, Rogers EM, Banks NF, Tomko PM, Sciarrillo CM, Emerson SR, Taylor A, et al. Childhood psychosocial stress is linked with impaired vascular endothelial function, lower sirt1, and oxidative stress in young adulthood. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2021;321:H532-H41. PMC8461842