Investigando o Papel do Stress Oxidativo Mitocondrial na Função Vascular Comprometida em Jovens Adultos com Adversidade na Infância (PROMISE)

As experiências adversas na infância (EAI) representam eventos altamente stressantes nos primeiros 18 anos de vida que incluem abuso, negligência e disfunção a nível familiar e comunitário. As EAI promovem a morbilidade e mortalidade cardiovascular de forma graduada e dependente da dose1 e são, portanto, um determinante significativo e generalizado da doença cardiovascular (DCV). De acordo com evidências pré-clínicas,2 estabelecemos que adultos jovens (18-29 anos) com exposição prévia a EAI exibem função endotelial vascular (FEV) comprometida3, conforme evidenciado pela dilatação mediada por fluxo reduzida, mesmo na ausência de factores de risco clínicos de DCV. O endotélio vascular é um órgão regulador que desempenha um papel crítico na manutenção da homeostase cardiovascular, e os nossos achados indicam que a disfunção endotelial vascular é um dos mecanismos fisiopatológicos identificáveis mais precoces que ligam a exposição a EAI com a DCV futura. Permanece uma necessidade biomédica crítica identificar e compreender os mecanismos psicobiológicos subjacentes à disfunção endotelial vascular relacionada com EAI para informar intervenções eficazes para melhorar a saúde cardiovascular nos milhões de indivíduos afectados por EAI. A resposta fisiológica ao stress é coordenada em vários sistemas fisiológicos, todos os quais dependem da energia fornecida a nível celular pelas mitocôndrias. Com base em evidências recentes de múltiplos sistemas fisiológicos da nossa equipa, a nossa hipótese global é que a desregulação da função mitocondrial devido à carga de stress crónico - ou carga alostática mitocondrial (CAM) - promove a desregulação da resposta fisiológica ao stress que é finalmente transduzida para comprometimentos na FEV em adultos jovens com EAI. Notavelmente, as nossas evidências preliminares também sugerem que a resiliência psicológica e funções executivas como a reavaliação cognitiva podem moderar estas relações, reduzindo a CAM e preservando a FEV face a adversidades substanciais. Aqui propomos o trabalho crítico necessário para compreender estas associações, que informará directamente a identificação de indivíduos que possam ser mais vulneráveis ao risco cardiovascular relacionado com o stress e o desenvolvimento de intervenções para promover a resiliência cardiovascular ao stress.

Neste estudo, usaremos uma dose aguda de um suplemento antioxidante direccionado para as mitocôndrias (MitoQ; ou placebo) para interrogar experimentalmente o papel do stress oxidativo mitocondrial está associado a melhorias em 1) função endotelial vascular e 2) respostas cardiovasculares celulares e integradas a um stressor psicossocial padronizado baseado em laboratório em adultos jovens com Experiências Adversas na Infância.

Os participantes comparecerão no laboratório, fornecerão uma amostra de sangue e terão a função endotelial vascular avaliada usando um teste especializado conhecido como dilatação mediada por fluxo, consumirão uma dose aguda única de MitoQ previamente demonstrada como eficaz e segura para diminuir agudamente o stress oxidativo mitocondrial em humanos OU placebo, e depois terão a função endotelial vascular medida novamente. Em seguida, os participantes fornecerão outra amostra de sangue antes de serem submetidos a um teste de stress psicossocial de laboratório padronizado e comummente usado, conhecido, antes de fornecer amostras de sangue adicionais após a conclusão do teste.

1. Felitti VJ, Anda RF, Nordenberg D, Williamson DF, Spitz AM, Edwards V, Koss MP, et al. Relationship of childhood abuse and household dysfunction to many of the leading causes of death in adults: The adverse childhood experiences (ace) study. American Journal of Preventive Medicine. 1998;14:245-58. 2. Su S, Jimenez MP, Roberts CT, Loucks EB. The role of adverse childhood experiences in cardiovascular disease risk: A review with emphasis on plausible mechanisms. Curr Cardiol Rep. 2015;17:88. PMC4941633 3. Jenkins NDM, Rogers EM, Banks NF, Tomko PM, Sciarrillo CM, Emerson SR, Taylor A, et al. Childhood psychosocial stress is linked with impaired vascular endothelial function, lower sirt1, and oxidative stress in young adulthood. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2021;321:H532-H41. PMC8461842