Исследование роли митохондриального окислительного стресса в нарушении сосудистой функции у молодых взрослых, перенесших неблагоприятные события в раннем возрасте (PROMISE)

Неблагоприятный детский опыт (НДО) представляет собой высокострессовые события в первые 18 лет жизни, которые включают жестокое обращение, пренебрежение и дисфункцию на уровне семьи и сообщества. НДО способствует сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности градуированным, дозозависимым образом1 и, таким образом, является значительным, широко распространенным детерминантом сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В соответствии с доклиническими данными,2 мы установили, что молодые взрослые (18-29 лет) с предшествующим воздействием НДО демонстрируют нарушенную функцию сосудистого эндотелия (ФСЭ)3, что проявляется снижением опосредованного потоком дилатации даже при отсутствии клинических факторов риска ССЗ. Сосудистый эндотелий является регуляторным органом, который играет критическую роль в поддержании сердечно-сосудистого гомеостаза, и наши находки указывают, что дисфункция сосудистого эндотелия является одним из самых ранних идентифицируемых патофизиологических механизмов, связывающих воздействие НДО с будущими ССЗ. Остается критическая биомедицинская потребность в идентификации и понимании психобиологических механизмов, лежащих в основе связанной с НДО дисфункции сосудистого эндотелия, чтобы информировать эффективные вмешательства для улучшения сердечно-сосудистого здоровья у миллионов людей, затронутых НДО. Физиологический ответ на стресс координируется различными физиологическими системами, все из которых зависят от энергии, поставляемой на клеточном уровне митохондриями. Основываясь на новых доказательствах из нескольких физиологических систем от нашей команды, наша общая гипотеза состоит в том, что дисрегуляция митохондриальной функции из-за хронической стрессовой нагрузки - или митохондриальной аллостатической нагрузки (МАН) - способствует дисрегуляции физиологического стрессового ответа, который в конечном итоге трансдуцируется в нарушения ФСЭ у молодых взрослых с НДО. Примечательно, что наши предварительные данные также предполагают, что психологическая устойчивость и исполнительные функции, такие как когнитивная переоценка, могут модератировать эти отношения, снижая МАН и сохраняя ФСЭ перед лицом значительных невзгод. Здесь мы предлагаем критически необходимую работу для понимания этих ассоциаций, которая напрямую проинформирует идентификацию лиц, которые могут быть наиболее уязвимы к стресс-связанному сердечно-сосудистому риску, и разработку вмешательств для продвижения сердечно-сосудисто-стрессовой устойчивости.

В этом исследовании мы будем использовать острую дозу митохондриально-направленной антиоксидантной добавки (MitoQ; или плацебо), чтобы экспериментально исследовать роль митохондриального окислительного стресса, связанного с улучшениями в 1) функции сосудистого эндотелия и 2) клеточных и интегрированных сердечно-сосудистых ответах на стандартизированный лабораторный психосоциальный стрессор у молодых взрослых с Неблагоприятным Детским Опытом.

Участники прибудут в лабораторию, предоставят образец крови и пройдут оценку функции сосудистого эндотелия с использованием специализированного теста, известного как опосредованная потоком дилатация, примут однократную острую дозу MitoQ, ранее продемонстрировавшую эффективность и безопасность для острого снижения митохондриального окислительного стресса у людей, ИЛИ плацебо, а затем снова пройдут измерение функции сосудистого эндотелия. Далее участники предоставят еще один образец крови перед прохождением стандартизированного и часто используемого лабораторного психосоциального стресс-теста, прежде чем предоставить дополнительные образцы крови после завершения теста.

1. Фелитти В.Дж., Анда Р.Ф., Норденберг Д., Уильямсон Д.Ф., Спитц А.М., Эдвардс В., Косс М.П. и др. Связь детского жестокого обращения и семейной дисфункции со многими из основных причин смерти у взрослых: Исследование неблагоприятного детского опыта (ace). Американский журнал профилактической медицины. 1998;14:245-58. 2. Су С., Хименес М.П., Робертс К.Т., Локс Э.Б. Роль неблагоприятного детского опыта в риске сердечно-сосудистых заболеваний: Обзор с акцентом на правдоподобные механизмы. Карр Кардиол Реп. 2015;17:88. ПМК4941633 3. Дженкинс Н.Д.М., Роджерс Э.М., Бэнкс Н.Ф., Томко П.М., Шаррилло К.М., Эмерсон С.Р., Тейлор А. и др. Детский психосоциальный стресс связан с нарушенной функцией сосудистого эндотелия, снижением сиртуина 1 и окислительным стрессом в молодом взрослом возрасте. Ам Дж Физиол Харт Цирк Физиол. 2021;321:H532-H41. ПМК8461842