前立腺がんにおけるDRG遺伝子変異：強化されたスクリーニングと個別化治療のための道標

前立腺がん（PCa）は、男性において最も頻繁に診断されるがんであり、欧米諸国におけるがん死の第2位の原因となっています。 PCa症例の5〜10％が遺伝的な疾患感受性と関連していると推定されています。 DNA修復遺伝子（DRG）の変異は、局所性PCaの約5％、転移性去勢抵抗性PCaの約12％で認められています。 高リスク集団を特定し、真に進行が遅い局所がんと進行性で潜在的に致死的な疾患を区別する臨床的ニーズが未だ満たされておらず、早期診断と標的治療が最も有益となる患者において、診断不足や治療不足を回避する必要があります。 我々は、DRG変異保有者に対する専用のスクリーニングが、現在のアプローチ（PSA）と比較して、侵襲性PCaの早期発見においてより効果的であり、根治可能な疾患の数を増加させるかどうかを検証します。

参加者は、以下の2つの戦略に基づいて選択されます：1）BRCA1/2陽性および/またはDRG陽性がんの女性患者の男性血縁者、2）DRGに変異を有するPCa男性患者の男性血縁者。 戦略1では、当センターを紹介受診する多数の乳がん/卵巣がん患者コホートを活用します。 戦略2では、組織学的に確認されたPCaおよび膀胱がん（BC）の生検/手術検体に対し、標的NGSによるDRGの変異スクリーニングを行います。

これは、DNA修復遺伝子における病原性変異を保有するため、PCaに対する遺伝的リスクが高い男性における標的スクリーニングの感度を評価することを目的とした、単施設前向き研究です。 本研究は、Humanitas大学の医学遺伝学およびRNA生物学研究室との協力により、Istituto Clinico Humanitasの腫瘍学、泌尿器科、病理学、放射線科の各部門を通じて完全に実施されます。

研究参加者は、保有が推定されるDRG変異について遺伝子スクリーニングを受け、陽性個体は直腸指診（DRE）および前立腺健康指数（PHI）の測定により経過観察されます。 DRE陽性の患者は前立腺生検を受け、その他の患者はPHI検査を受けます。 PHI>40の場合、患者はEAUガイドラインに従いmpMRIを受け、mpMRIで少なくともPIRADS>2病変が認められた場合、系統的前立腺生検に加えてソフトウェア融合ガイド下標的生検を受けます。 PHIが20-40の場合、患者はmpMRIを受け、PIRADS>2病変が認められた場合、融合ガイド下標的生検と系統的ランダム生検を受けます。 mpMRI陰性（PIRADS<3）の患者は、PHI/DREによる年次スクリーニングを受けます。 PHI<20の場合、患者はDRE/PHIによる年次スクリーニングを受けます。 生検でPCa陽性となった場合、患者は精密医療療法について相談を受けます。 我々の強化スクリーニングで特定された患者およびNGS解析で選択された患者（すなわちDRG変異陽性）において、病理学的データおよび臨床転帰と分子特性との関連を解析します。 後者は、DRG欠損を有するPCaの臨床経過を理解するためのベンチマークとしてフォローアップされます。

1. DRG変異を有する「健常」男性コホートを選択し、早期PCa検出のための標的スクリーニングプログラムに登録する。
2. 高リスク個人の特定が以下を達成できることを実証する：i）未診断PCaを検出する、ii）早期診断を改善する、iii）臨床管理（PARP阻害剤、免疫療法）に影響を与える。

3. DRG欠損に関連するPCaの分子的・臨床的特性をより深く理解する。

   • 全前立腺腫瘍における臨床的に意義のあるPCaの割合を決定する。
   • 「強化」スクリーニングに参加する遵守率（記述的分析）。
   • PCa診断時年齢による層別化（記述的分析）。
   • 根治的前立腺摘除術を受ける患者における病理学的転帰との関連（記述的分析＋比較分析：ANOVA）：
   • 生化学的再発（BCR）の発生率（記述的分析）
   • 我々の強化スクリーニングで特定された患者およびNGS解析で特定された患者（すなわちDRG変異陽性）の両方において、病理学的データおよび臨床転帰（BCR）と分子特性との関連（記述的分析＋再発無生存または転移無進行生存のKM曲線）
   • DRG変異陽性PCaとDRG変異陰性PCaにおける変異負荷の比較（記述的分析）。

責任研究者は、本研究がヘルシンキ宣言（東京、ヴェネツィア、香港、サマセットウェスト改正）または患者保護を最大限に提供する国の法令規制のいずれかに従って実施されることを保証します。 本試験計画書は作成され、ICH臨床試験実施の基準に従って研究が実施されます。 本試験計画書およびその付属文書は、適切な独立倫理委員会（「IEC」）による審査と承認の対象となります。我々のスクリーニング戦略が、高リスク患者における侵襲性PCaの早期診断率を向上させ、標的治療に有用な情報を提供することを期待しています。