전립선암의 DRG 돌연변이: 향상된 선별 검사 및 맞춤형 치료를 위한 길잡이

전립선암(PCa)은 남성에서 가장 흔하게 진단되는 암이며, 서양 국가에서 암으로 인한 사망의 두 번째로 흔한 원인입니다. 전립선암 사례의 약 5-10%가 질병에 대한 유전적 감수성과 관련이 있는 것으로 추정됩니다. DNA 수복 유전자(DRG)의 돌연변이는 국소 전립선암의 약 5%, 전이성 거세 저항성 전립선암의 약 12%에서 발견되었습니다. 고위험군을 식별하고, 진정으로 비진행성인 국소 암과 진행성이며 잠재적으로 치명적인 질병을 구별하여 조기 진단과 표적 치료로 가장 큰 혜택을 볼 수 있는 환자에서 저진단 및 치료 부족을 피하기 위한 미충족된 임상적 필요가 있습니다. 우리는 DRG 돌연변이 보유자에 대한 전용 검진이 공격적 전립선암의 조기 발견에서 현재 접근법(PSA)보다 더 효과적일 수 있는지, 치료 가능한 질병의 수를 증가시킬 수 있는지 테스트할 것입니다.

참가자는 두 가지 전략에 따라 선택됩니다: 1) BRCA1/2+ 및/또는 DRG+ 암을 가진 여성의 남성 혈연 친척, 2) DRG 돌연변이 양성인 전립선암 남성 환자의 남성 혈연 친척. 전략 1은 우리 센터를 참조하는 유방/난소암 환자의 대규모 코호트를 활용할 것입니다. 전략 2는 조직학적으로 확인된 전립선암과 방광암(BC)의 생검/수술 표본에 대한 표적 NGS를 통한 DRG의 돌연변이 검진을 포함할 것입니다.

이것은 DNA 수복 유전자의 병원성 돌연변이 보유자로서 전립선암에 대한 유전적 위험이 더 높은 남성에서 표적 검진의 민감도를 평가하기 위해 설계된 단일 중심, 전향적 연구입니다. 이 연구는 종양학, 비뇨기과, 병리학, 영상의학과와 Humanitas 대학 의학 유전학 및 RNA 생물학 연구소의 협력을 통해 Istituto Clinico Humanitas에서 전적으로 수행될 것입니다.

연구 참가자는 그들이 가질 가능성이 있는 DRG 돌연변이에 대해 유전자 검진을 받을 것이며, 양성 개인은 디지털 직장 검사(DRE)와 전립선 건강 지수(PHI) 확인을 통해 모니터링될 것입니다. DRE 양성인 환자는 전립선 생검을 받을 것이며, 다른 환자는 PHI 검사를 받을 것입니다. PHI>40인 경우, 환자는 EAU 지침에 따라 mpMRI를 받게 되며, mpMRI가 최소한 PIRADS>2 병변을 보인 경우 체계적 전립선 생검 및 소프트웨어 융합 유도 표적 생검을 받게 됩니다. PHI 20-40인 경우, 환자는 PIRADS>2일 때 mpMRI 및 융합 유도 표적 생검과 체계적 무작위 생검을 받게 됩니다. 음성 mpMRI(PIRADS<3)를 가진 환자는 매년 PHI/DRE로 검진될 것입니다. PHI<20인 경우, 환자는 매년 DRE/PHI로 검진될 것입니다. 전립선암 양성 생검의 경우, 환자는 정밀 치료에 대해 상담을 받을 것입니다. 우리의 강화된 검진으로 식별된 환자와 NGS 분석으로 선택된 환자(즉, DRG 돌연변이 양성)에서 병리학적 데이터 및 임상 결과와 분자적 특성의 상관관계. 후자는 DRG 결함이 있는 전립선암의 임상 경과를 이해하기 위한 벤치마크로 추적 관찰될 것입니다.

1. DRG 돌연변이를 가진 "건강한" 남성 코호트를 선택하고 조기 전립선암 검출을 위한 표적 검진 프로그램에 등록합니다.
2. 고위험 개인의 식별이 다음을 할 수 있음을 입증합니다: i) 미진단 전립선암을 검출, ii) 조기 진단을 개선, iii) 임상 관리(PARP 억제제, 면역요법)에 영향을 미침.

3. DRG 결함과 관련된 전립선암의 분자적 및 임상적 특성을 더 잘 이해합니다.

   • 전체 전립선 신생물에서 임상적으로 의미 있는 전립선암의 비율을 결정합니다.
   • "강화된" 검진에 참석하는 순응도(기술적 분석).
   • 전립선암 진단 시 연령에 따른 계층화(기술적 분석).
   • 근치적 전립선 절제술을 받을 환자에서 병리학적 결과와의 상관관계(기술적 분석 + 비교 분석: ANOVA):
   • 생화학적 재발(BCR)의 발생률(기술적 분석).
   • 우리의 강화된 검진으로 식별된 환자와 NGS 분석으로 식별된 환자(즉, DRG 돌연변이 양성) 모두에서 병리학적 데이터 및 임상 결과(BCR)와 분자적 특성의 상관관계(기술적 분석 + KM 곡선 재발 무 생존 또는 전이 무 생존 진행).
   • DRG 돌연변이 양성 대 DRG 돌연변이 음성 전립선암에서의 돌연변이 부담 비교(기술적 분석).

책임 연구자는 이 연구가 헬싱키 선언(도쿄, 베니스, 홍콩 및 서머셋 웨스트 개정) 또는 환자 보호를 가장 잘 제공하는 국가의 법률 및 규정 중 어느 하나에 따라 수행되도록 보장할 것입니다. 프로토콜은 작성되었으며, 연구는 ICH 임상시험 관리기준(GCP) 지침에 따라 수행될 것입니다. 프로토콜과 그 부록은 관할 독립 윤리 위원회(IEC)의 검토 및 승인을 받아야 합니다. 우리는 우리의 검진 전략이 고위험 환자에서 공격적 전립선암의 조기 진단율을 높이고 표적 치료에 유용한 정보를 제공할 것으로 기대합니다.