Mutazioni DRG nel Cancro alla Prostata: un Faro per lo Screening Avanzato e la Terapia Personalizzata

Il cancro alla prostata (PCa) rappresenta il tumore più comunemente diagnosticato negli uomini e la seconda causa più comune di morte per cancro nei paesi occidentali. Si stima che il 5-10% dei casi di PCa sia correlato a una suscettibilità ereditaria alla malattia. Mutazioni nei geni di riparazione del DNA (DRG) sono state riscontrate in circa il 5% dei PCa localizzati e nel 12% dei PCa metastatici resistenti alla castrazione. Esiste un bisogno clinico insoddisfatto di identificare la popolazione ad alto rischio e distinguere i tumori localizzati veramente indolenti dalla malattia progressiva e potenzialmente letale, che trarrà maggior beneficio da una diagnosi precoce e da terapie mirate, al fine di evitare sottodiagnosi e sottotrattamento in questi pazienti. Verificheremo se uno screening dedicato nei portatori di una mutazione DRG possa essere più efficace nella diagnosi precoce del PCa aggressivo rispetto all'attuale approccio (PSA), aumentando il numero di malattie curabili.

I partecipanti saranno selezionati secondo due strategie: 1) parenti consanguinei maschi di donne con cancro BRCA1/2+ e/o DRG+, 2) parenti consanguinei maschi di uomini con PCa positivo per una mutazione in un DRG. La strategia 1 sfrutterà la vasta coorte di pazienti con cancro al seno/ovarico che si rivolgono al nostro Centro. La strategia 2 coinvolgerà lo screening mutazionale mediante NGS mirato dei DRG su campioni bioptici/chirurgici con PCa istologicamente confermato e cancro alla vescica (BC).

Questo è uno studio monocentrico, prospettico, progettato per valutare la sensibilità di uno screening mirato negli uomini a più alto rischio genetico per PCa perché portatori di mutazioni patogene in un gene di riparazione del DNA. Lo studio sarà interamente condotto presso l'Istituto Clinico Humanitas attraverso la collaborazione dei Dipartimenti di Oncologia, Urologia, Patologia, Radiologia con il Laboratorio di Genetica Medica e Biologia dell'RNA dell'Università Humanitas

I partecipanti allo studio saranno sottoposti a screening genetico per la mutazione DRG che probabilmente possiedono e gli individui positivi saranno monitorati mediante esplorazione rettale digitale (DRE) e controllo dell'Indice di Salute della Prostata (PHI). I pazienti con DRE positivo riceveranno una biopsia prostatica, gli altri saranno testati per il PHI. In caso di PHI>40, i pazienti riceveranno una mpMRI, secondo le linee guida EAU, e una biopsia prostatica sistematica più una biopsia mirata guidata da fusione software se la mpMRI mostrava almeno una lesione PIRADS>2. In caso di PHI 20-40, i pazienti si sottoporranno a mpMRI e biopsia mirata guidata da fusione quando PIRADS>2 più biopsia sistematica random. I pazienti con mpMRI negativa (PIRADS<3) saranno sottoposti a screening annuale mediante PHI/DRE. In caso di PHI<20, i pazienti saranno sottoposti a screening annuale mediante DRE/PHI. In caso di biopsia positiva per PCa, i pazienti saranno consultati per una terapia di precisione. Correlazione dei dati patologici e dell'esito clinico con le caratteristiche molecolari nei pazienti identificati dal nostro screening potenziato e in quelli selezionati dall'analisi NGS (cioè positivi per una mutazione DRG). Questi ultimi saranno seguiti come benchmark per comprendere il decorso clinico del PCa con difetti DRG

1. Selezionare una coorte di uomini "sani" con una mutazione DRG e arruolarli in un programma di screening mirato per la diagnosi precoce del PCa.
2. Dimostrare che l'identificazione di individui ad alto rischio può: i) rilevare PCa non diagnosticati, ii) migliorare la diagnosi precoce, iii) avere un impatto sulla gestione clinica (inibitori di PARP, immunoterapia).

3. Comprendere meglio le caratteristiche molecolari e cliniche del PCa associato a difetti DRG

   • Determinare la percentuale clinicamente significativa di PCa nelle neoplasie prostatiche totali;
   • Conformità nel partecipare allo screening "potenziato" (Analisi descrittiva);
   • Stratificazione in base all'età alla diagnosi di PCa (Analisi descrittiva);
   • Correlazione con l'esito patologico nei pazienti che si sottoporranno a prostatectomia radicale (Analisi descrittiva + analisi comparativa: ANOVA):
   • Incidenza di recidiva biochimica (BCR) (Analisi descrittiva)
   • Correlazione dei dati patologici e dell'esito clinico (BCR) con le caratteristiche molecolari sia nei pazienti identificati dal nostro screening potenziato che in quelli identificati dall'analisi NGS (cioè positivi per una mutazione DRG) (Analisi descrittiva + curve KM di sopravvivenza libera da recidiva o progressione a sopravvivenza libera da metastasi)
   • Confronto del carico mutazionale nel PCa positivo per mutazione DRG vs. PCa negativo per mutazione DRG (Analisi descrittiva).

Il ricercatore responsabile garantirà che questo studio sia condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki (emendamenti di Tokyo, Venezia, Hong Kong e Somerset West) o con le leggi e i regolamenti del paese, a seconda di quale fornisca la maggiore protezione del paziente. Il protocollo è stato scritto e lo studio sarà condotto secondo la Linea Guida ICH per la Buona Pratica Clinica. Il protocollo e i suoi allegati sono soggetti a revisione e approvazione da parte del/i Comitato/i Etico/i Indipendente/i competente/i ("IEC") Ci aspettiamo che la nostra strategia di screening aumenti il tasso di diagnosi precoce del PCa aggressivo nei pazienti ad alto rischio e fornisca informazioni utili per la terapia mirata.