Mutacje DRG w raku prostaty: przewodnia światłość dla ulepszonego badania przesiewowego i spersonalizowanej terapii

Rak prostaty (PCa) jest najczęściej diagnozowanym nowotworem u mężczyzn i drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka w krajach zachodnich. Szacuje się, że 5-10% przypadków PCa koreluje z dziedziczną podatnością na tę chorobę. Mutacje w genach naprawy DNA (DRG) stwierdzono w około 5% zlokalizowanych przypadków PCa i w 12% przerzutowego PCa opornego na kastrację. Istnieje niezaspokojona potrzeba kliniczna, aby zidentyfikować populację wysokiego ryzyka i odróżnić prawdziwie powolne zlokalizowane nowotwory od postępujących i potencjalnie śmiertelnych chorób, które najbardziej skorzystają z wczesnej diagnozy i ukierunkowanych terapii, aby uniknąć niedodiagnozowania i niedostatecznego leczenia u takich pacjentów. Przetestujemy, czy dedykowane badania przesiewowe u nosicieli mutacji DRG mogą być bardziej skuteczne we wczesnym wykrywaniu agresywnego PCa niż obecne podejście (PSA), zwiększając liczbę wyleczalnych chorób.

Uczestnicy będą wybierani zgodnie z dwiema strategiami: 1) męscy krewni w linii prostej kobiet z rakiem BRCA1/2+ i/lub DRG+, 2) męscy krewni w linii prostej mężczyzn z PCa pozytywnym na mutację w DRG. Strategia 1 wykorzysta dużą kohortę pacjentek z rakiem piersi/jajnika zgłaszających się do naszego Centrum. Strategia 2 będzie obejmować badanie mutacyjne za pomocą ukierunkowanego NGS genów DRG na próbkach biopsyjnych/chirurgicznych z histologicznie potwierdzonym PCa i rakiem pęcherza moczowego (BC).

Jest to monocentryczne, prospektywne badanie, zaprojektowane w celu oceny czułości ukierunkowanych badań przesiewowych u mężczyzn z wyższym genetycznym ryzykiem PCa, będących nosicielami patogennych mutacji w genie naprawy DNA. Badanie będzie w całości przeprowadzone w Istituto Clinico Humanitas we współpracy z oddziałami Onkologii, Urologii, Patologii, Radiologii oraz Laboratorium Genetyki Medycznej i Biologii RNA Uniwersytetu Humanitas.

Uczestnicy badania będą poddani badaniom genetycznym w kierunku prawdopodobnej mutacji DRG, a osoby pozytywne będą monitorowane za pomocą badania per rectum (DRE) i sprawdzania Indeksu Zdrowia Prostaty (PHI). Pacjenci z pozytywnym DRE otrzymają biopsję prostaty, pozostali będą badani pod kątem PHI. W przypadku PHI>40, pacjenci otrzymają mpMRI zgodnie z wytycznymi EAU oraz systematyczną biopsję prostaty plus biopsję celowaną sterowaną fuzją oprogramowania, jeśli mpMRI wykazało co najmniej jedną zmianę PIRADS>2. W przypadku PHI 20-40, pacjenci przejdą mpMRI i biopsję celowaną sterowaną fuzją, gdy PIRADS>2, plus systematyczną biopsję losową. Pacjenci z negatywnym mpMRI (PIRADS<3) będą badani za pomocą PHI/DRE corocznie. W przypadku PHI<20, pacjenci będą badani za pomocą DRE/PHI corocznie. W przypadku pozytywnej biopsji na PCa, pacjenci będą konsultowani w sprawie terapii precyzyjnej. Korelacja danych patologicznych i wyników klinicznych z cechami molekularnymi u pacjentów zidentyfikowanych przez nasze ulepszone badania przesiewowe oraz u tych wybranych na podstawie analizy NGS (tj. pozytywnych na mutację DRG). Ci ostatni będą monitorowani jako punkt odniesienia dla zrozumienia przebiegu klinicznego PCa z defektami DRG.

1. Wybierz kohortę "zdrowych" mężczyzn z mutacją DRG i włącz ich do ukierunkowanego programu badań przesiewowych w celu wczesnego wykrycia PCa.
2. Wykazać, że identyfikacja osób wysokiego ryzyka może: i) wykryć nierozpoznane PCa, ii) poprawić wczesną diagnozę, iii) wpłynąć na postępowanie kliniczne (inhibitory PARP, immunoterapia).

3. Lepiej zrozumieć molekularne i kliniczne cechy PCa związane z defektami DRG

   • Określić klinicznie istotny odsetek PCa wśród wszystkich nowotworów prostaty;
   • Przestrzeganie zasad uczestnictwa w "ulepszonych" badaniach przesiewowych (analiza opisowa);
   • Stratyfikacja według wieku w momencie diagnozy PCa (analiza opisowa);
   • Korelacja z wynikami patologicznymi u pacjentów, którzy przejdą radykalną prostatektomię (analiza opisowa + analiza porównawcza: ANOVA):
   • Występowanie nawrotu biochemicznego (BCR) (analiza opisowa)
   • Korelacja danych patologicznych i wyników klinicznych (BCR) z cechami molekularnymi zarówno u pacjentów zidentyfikowanych przez nasze ulepszone badania przesiewowe, jak i tych zidentyfikowanych przez analizę NGS (tj. pozytywnych na mutację DRG) (analiza opisowa + krzywe KM dla przeżycia wolnego od nawrotu lub przeżycia wolnego od przerzutów)
   • Porównanie obciążenia mutacyjnego w PCa pozytywnym vs. negatywnym na mutację DRG (analiza opisowa).

Główny badacz zapewni, że to badanie będzie prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską (z poprawkami z Tokio, Wenecji, Hongkongu i Somerset West) lub z prawem i przepisami kraju, w zależności od tego, co zapewnia większą ochronę pacjenta. Protokół został napisany, a badanie będzie prowadzone zgodnie z Wytyczną ICH dotyczącą Dobrej Praktyki Klinicznej. Protokół i jego załączniki podlegają przeglądowi i zatwierdzeniu przez właściwy(e) Niezależny(e) Komitet(y) Etyki ("IEC"). Oczekujemy, że nasza strategia badań przesiewowych zwiększy wskaźnik wczesnej diagnozy agresywnego PCa u pacjentów wysokiego ryzyka i dostarczy przydatnych informacji do terapii celowanej.