Mutations DRG dans le cancer de la prostate : un phare pour un dépistage amélioré et une thérapie personnalisée

Le cancer de la prostate (CaP) représente le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes et la deuxième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux. On estime que 5 à 10 % des cas de CaP sont liés à une prédisposition héréditaire à la maladie. Des mutations dans les gènes de réparation de l'ADN (DRG) ont été identifiées dans environ 5 % des CaP localisés et dans 12 % des CaP métastatiques résistants à la castration. Il existe un besoin clinique non satisfait d'identifier les populations à haut risque et de distinguer les cancers localisés réellement indolents des maladies progressives et potentiellement mortelles, qui bénéficieraient le plus d'un diagnostic précoce et de thérapies ciblées, afin d'éviter un sous-diagnostic et un sous-traitement chez ces patients. Nous testerons si un dépistage dédié chez les porteurs d'une mutation DRG peut être plus efficace pour la détection précoce du CaP agressif que l'approche actuelle (PSA), augmentant ainsi le nombre de maladies curables.

Les participants seront sélectionnés selon deux stratégies : 1) les parents consanguins masculins de femmes atteintes d'un cancer BRCA1/2+ et/ou DRG+, 2) les parents consanguins masculins d'hommes atteints d'un CaP positif pour une mutation dans un DRG. La stratégie 1 tirera parti de la large cohorte de patientes atteintes d'un cancer du sein/ovaire se référant à notre centre. La stratégie 2 impliquera le dépistage mutationnel par séquençage de nouvelle génération (NGS) ciblé des DRG sur des échantillons de biopsie/chirurgicaux avec un CaP histologiquement confirmé et un cancer de la vessie (BC).

Il s'agit d'une étude monocentrique, prospective, conçue pour évaluer la sensibilité d'un dépistage ciblé chez les hommes à risque génétique plus élevé de CaP en raison du port de mutations pathogènes dans un gène de réparation de l'ADN. L'étude sera entièrement menée à l'Istituto Clinico Humanitas grâce à la collaboration des départements d'Oncologie, d'Urologie, de Pathologie, de Radiologie avec le Laboratoire de Génétique Médicale et de Biologie de l'ARN de l'Université Humanitas

Les participants à l'étude seront dépistés génétiquement pour la mutation DRG qu'ils sont susceptibles de porter, et les individus positifs seront surveillés par toucher rectal (DRE) et contrôle de l'indice de santé prostatique (PHI). Les patients avec un DRE positif subiront une biopsie de la prostate, les autres seront testés pour le PHI. En cas de PHI>40, les patients subiront une IRM multiparamétrique (mpMRI), selon les recommandations de l'EAU, et une biopsie systématique de la prostate plus une biopsie ciblée guidée par fusion logicielle si l'IRM mp montre au moins une lésion PIRADS>2. En cas de PHI 20-40, les patients subiront une IRM mp et une biopsie ciblée guidée par fusion lorsque PIRADS>2, plus une biopsie systématique aléatoire. Les patients avec une IRM mp négative (PIRADS<3) seront dépistés par PHI/DRE annuellement. En cas de PHI<20, les patients seront dépistés par DRE/PHI annuellement. En cas de biopsie positive pour le CaP, les patients seront consultés pour une thérapie de précision. Corrélation des données pathologiques et des résultats cliniques avec les caractéristiques moléculaires chez les patients identifiés par notre dépistage renforcé et chez ceux sélectionnés par analyse NGS (c'est-à-dire positifs pour une mutation DRG). Ces derniers seront suivis comme référence pour comprendre l'évolution clinique du CaP avec des défauts DRG

1. Sélectionner une cohorte d'hommes « sains » porteurs d'une mutation DRG et les inscrire dans un programme de dépistage ciblé pour la détection précoce du CaP.
2. Démontrer que l'identification des individus à haut risque peut : i) détecter des CaP non diagnostiqués, ii) améliorer le diagnostic précoce, iii) influencer la prise en charge clinique (inhibiteurs de PARP, immunothérapie).

3. Mieux comprendre les caractéristiques moléculaires et cliniques du CaP associé aux défauts DRG

   • Déterminer le pourcentage cliniquement significatif de CaP dans les néoplasmes prostatiques totaux ;
   • Conformité pour participer au dépistage « renforcé » (analyse descriptive) ;
   • Stratification selon l'âge au diagnostic du CaP (analyse descriptive) ;
   • Corrélation avec le résultat pathologique chez les patients qui subiront une prostatectomie radicale (analyse descriptive + analyse comparative : ANOVA) :
   • Incidence de la récidive biochimique (BCR) (analyse descriptive)
   • Corrélation des données pathologiques et des résultats cliniques (BCR) avec les caractéristiques moléculaires chez les patients identifiés par notre dépistage renforcé et ceux identifiés par l'analyse NGS (c'est-à-dire positifs pour une mutation DRG) (analyse descriptive + courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive ou la survie sans progression métastatique)
   • Comparaison de la charge mutationnelle dans les CaP positifs pour une mutation DRG vs. négatifs pour une mutation DRG (analyse descriptive).

L'investigateur responsable veillera à ce que cette étude soit menée conformément à la Déclaration d'Helsinki (amendements de Tokyo, Venise, Hong Kong et Somerset West) ou aux lois et règlements du pays, selon ce qui offre la plus grande protection au patient. Le protocole a été rédigé et l'étude sera menée conformément aux lignes directrices ICH pour les bonnes pratiques cliniques. Le protocole et ses annexes sont soumis à l'examen et à l'approbation du(s) Comité(s) d'Éthique Indépendant(s) compétent(s) (« IEC »). Nous espérons que notre stratégie de dépistage augmentera le taux de diagnostic précoce du CaP agressif chez les patients à haut risque et fournira des informations utiles pour la thérapie ciblée.