Mutaciones DRG en el Cáncer de Próstata: una Luz Guía para un Cribado Mejorado y una Terapia Personalizada

El cáncer de próstata (CP) representa el cáncer más comúnmente diagnosticado en hombres y la segunda causa más común de muerte por cáncer en países occidentales. Se estima que el 5-10% de los casos de CP se correlacionan con una susceptibilidad hereditaria a la enfermedad. Se encontraron mutaciones en genes de reparación del ADN (DRG) en aproximadamente el 5% de los CP localizados y en el 12% del CP resistente a la castración metastásico. Existe una necesidad clínica no satisfecha de identificar poblaciones de alto riesgo y distinguir los cánceres localizados verdaderamente indolentes de la enfermedad progresiva y potencialmente letal, que se beneficiarán más del diagnóstico temprano y las terapias dirigidas, para evitar el subdiagnóstico y el tratamiento insuficiente en dichos pacientes. Probaremos si un cribado dedicado en portadores de una mutación DRG puede ser más efectivo en la detección temprana del CP agresivo que el enfoque actual (PSA), aumentando el número de enfermedades curables.

Los participantes serán seleccionados según dos estrategias: 1) parientes consanguíneos masculinos de mujeres con cáncer BRCA1/2+ y/o DRG+, 2) parientes consanguíneos masculinos de hombres con CP positivo para una mutación en un DRG. La estrategia 1 aprovechará la gran cohorte de pacientes con cáncer de mama/ovario que se refieren a nuestro Centro. La estrategia 2 implicará el cribado mutacional mediante NGS dirigido de DRG en muestras de biopsia/cirugía con CP confirmado histológicamente y cáncer de vejiga (CV).

Este es un estudio monocéntrico, prospectivo, diseñado para evaluar la sensibilidad de un cribado dirigido en hombres con mayor riesgo genético de CP por ser portadores de mutaciones patogénicas en un gen de reparación del ADN. El estudio se llevará a cabo íntegramente en el Istituto Clinico Humanitas a través de la colaboración de los Departamentos de Oncología, Urología, Patología, Radiología con el Laboratorio de Genética Médica y Biología del ARN de la Universidad Humanitas.

Los participantes del estudio serán cribados genéticamente para la mutación DRG que probablemente tengan y los individuos positivos serán monitorizados mediante examen rectal digital (ERD) y comprobación del Índice de Salud Prostática (PHI). Los pacientes con ERD positivo recibirán una biopsia de próstata, los demás serán evaluados para PHI. En caso de PHI>40, los pacientes recibirán una mpMRI, según las pautas de la EAU, y una biopsia prostática sistemática más una biopsia dirigida por fusión de software si la mpMRI mostró al menos una lesión PIRADS>2. En caso de PHI 20-40, los pacientes se someterán a mpMRI y biopsia dirigida por fusión cuando PIRADS>2 más biopsia aleatoria sistemática. Los pacientes con mpMRI negativa (PIRADS<3) serán cribados anualmente por PHI/ERD. En caso de PHI<20, los pacientes serán cribados anualmente por ERD/PHI. En caso de biopsia positiva para CP, los pacientes serán consultados para terapia de precisión. Correlación de datos patológicos y resultado clínico con características moleculares en pacientes identificados por nuestro cribado mejorado y en aquellos seleccionados por análisis NGS (es decir, positivos para una mutación DRG). Estos últimos serán seguidos como referencia para comprender el curso clínico del CP con defectos DRG.

1. Seleccionar una cohorte de hombres "sanos" con una mutación DRG e inscribirlos en un programa de cribado dirigido para la detección temprana de CP.
2. Demostrar que la identificación de individuos de alto riesgo puede: i) detectar CP no diagnosticados, ii) mejorar el diagnóstico temprano, iii) impactar en el manejo clínico (inhibidores de PARP, inmunoterapia).

3. Comprender mejor las características moleculares y clínicas del CP asociado con defectos DRG

   • Determinar el porcentaje clínicamente significativo de CP en las neoplasias prostáticas totales;
   • Cumplimiento para asistir al cribado "mejorado" (Análisis descriptivo);
   • Estratificación según la edad al diagnóstico de CP (Análisis descriptivo);
   • Correlación con el resultado patológico en pacientes que se someterán a prostatectomía radical (Análisis descriptivo + análisis comparativo: ANOVA):
   • Incidencia de recurrencia bioquímica (BCR) (Análisis descriptivo)
   • Correlación de datos patológicos y resultado clínico (BCR) con características moleculares tanto en pacientes identificados por nuestro cribado mejorado como en aquellos identificados por el análisis NGS (es decir, positivos para una mutación DRG) (Análisis descriptivo + curvas de KM de supervivencia libre de recurrencia o supervivencia libre de progresión a metástasis)
   • Comparación de la carga mutacional en CP positivo para mutación DRG vs. CP negativo para mutación DRG (Análisis descriptivo).

El investigador responsable garantizará que este estudio se realice de acuerdo con la Declaración de Helsinki (enmiendas de Tokio, Venecia, Hong Kong y Somerset West) o las leyes y regulaciones del país, lo que proporcione la mayor protección al paciente. El protocolo ha sido escrito, y el estudio se realizará de acuerdo con la Guía ICH para la Buena Práctica Clínica. El protocolo y sus anexos están sujetos a revisión y aprobación por el/los Comité(s) Ético(s) Independiente(s) competente(s) ("IEC"). Esperamos que nuestra estrategia de cribado aumente la tasa de diagnóstico temprano de CP agresivo en pacientes de alto riesgo y proporcione información útil para la terapia dirigida.