Мутации DRG при раке простаты: руководящий свет для улучшенного скрининга и персонализированной терапии

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто диагностируемым раком у мужчин и второй по частоте причиной смерти от рака в западных странах. По оценкам, 5-10% случаев РПЖ связаны с наследственной предрасположенностью к заболеванию. Мутации в генах репарации ДНК (ГРДНК) были обнаружены примерно у 5% пациентов с локализованным РПЖ и у 12% пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ. Существует неудовлетворенная клиническая потребность в выявлении групп высокого риска и дифференциации истинно индолентных локализованных опухолей от прогрессирующих и потенциально летальных заболеваний, которые в наибольшей степени выиграют от ранней диагностики и таргетной терапии, чтобы избежать недостаточной диагностики и недостаточного лечения у таких пациентов. Мы проверим, может ли целевой скрининг у носителей мутации ГРДНК быть более эффективным для раннего выявления агрессивного РПЖ, чем текущий подход (ПСА), увеличивая количество излечимых заболеваний.

Участники будут отобраны согласно двум стратегиям: 1) мужчины-кровные родственники женщин с BRCA1/2+ и/или ГРДНК+ раком, 2) мужчины-кровные родственники мужчин с РПЖ, положительным на мутацию в ГРДНК. Стратегия 1 будет использовать преимущество большой когорты пациенток с раком молочной железы/яичников, обращающихся в наш Центр. Стратегия 2 будет включать мутационный скрининг методом таргетного NGS ГРДНК на биопсийных/хирургических образцах с гистологически подтвержденным РПЖ и раком мочевого пузыря (РМП).

Это одноцентровое проспективное исследование, предназначенное для оценки чувствительности целевого скрининга у мужчин с повышенным генетическим риском РПЖ из-за носительства патогенных мутаций в гене репарации ДНК. Исследование будет полностью проводиться в Istituto Clinico Humanitas при сотрудничестве отделений онкологии, урологии, патологии, радиологии с Лабораторией медицинской генетики и биологии РНК Университета Humanitas.

Участники исследования будут генетически скринированы на вероятную мутацию ГРДНК, и положительные лица будут находиться под наблюдением с помощью пальцевого ректального исследования (ПРИ) и проверки Индекса здоровья простаты (ИЗП). Пациенты с положительным ПРИ получат биопсию простаты, остальные будут протестированы на ИЗП. В случае ИЗП>40 пациенты получат МРТ-мультипараметрическое исследование (мпМРТ) согласно рекомендациям EAU и систематическую биопсию простаты плюс таргетную биопсию под контролем программного слияния, если мпМРТ показало хотя бы одно поражение PIRADS>2. В случае ИЗП 20-40 пациенты пройдут мпМРТ и таргетную биопсию под контролем слияния при PIRADS>2 плюс систематическую случайную биопсию. Пациенты с отрицательным результатом мпМРТ (PIRADS<3) будут ежегодно скринироваться с помощью ИЗП/ПРИ. В случае ИЗП<20 пациенты будут ежегодно скринироваться с помощью ПРИ/ИЗП. В случае положительной биопсии на РПЖ пациенты будут проконсультированы по поводу прецизионной терапии. Корреляция патологических данных и клинического исхода с молекулярными характеристиками у пациентов, выявленных нашим усиленным скринингом, и у тех, отобранных с помощью NGS-анализа (т.е. положительных на мутацию ГРДНК). Последние будут находиться под наблюдением в качестве эталона для понимания клинического течения РПЖ с дефектами ГРДНК.

1. Отобрать когорту «здоровых» мужчин с мутацией ГРДНК и включить их в программу целевого скрининга для раннего выявления РПЖ.
2. Продемонстрировать, что выявление лиц высокого риска может: i) обнаружить недиагностированные РПЖ, ii) улучшить раннюю диагностику, iii) повлиять на клиническое ведение (ингибиторы PARP, иммунотерапия).

3. Лучше понять молекулярные и клинические характеристики РПЖ, связанные с дефектами ГРДНК

   • Определить клинически значимый процент РПЖ среди всех новообразований простаты;
   • Соблюдение режима посещения «усиленного» скрининга (описательный анализ);
   • Стратификация по возрасту на момент диагностики РПЖ (описательный анализ);
   • Корреляция с патологическим исходом у пациентов, которым будет выполнена радикальная простатэктомия (описательный анализ + сравнительный анализ: ANOVA):
   • Частота биохимического рецидива (БХР) (описательный анализ)
   • Корреляция патологических данных и клинического исхода (БХР) с молекулярными характеристиками как у пациентов, выявленных нашим усиленным скринингом, так и у выявленных с помощью NGS-анализа (т.е. положительных на мутацию ГРДНК) (описательный анализ + кривые KM безрецидивной выживаемости или выживаемости без прогрессирования до метастазов)
   • Сравнение мутационной нагрузки в РПЖ с положительной мутацией ГРДНК vs. с отрицательной мутацией ГРДНК (описательный анализ).

Ответственный исследователь обеспечит проведение данного исследования в соответствии либо с Хельсинкской декларацией (поправки Токио, Венеция, Гонконг и Сомерсет-Уэст), либо с законами и нормативными актами страны, в зависимости от того, что обеспечивает наибольшую защиту пациента. Протокол был составлен, и исследование будет проводиться в соответствии с руководством ICH по надлежащей клинической практике. Протокол и его приложения подлежат рассмотрению и утверждению компетентным(и) Независимым(и) этическим(и) комитетом(ами) («НЭК»). Мы ожидаем, что наша стратегия скрининга повысит уровень ранней диагностики агрессивного РПЖ у пациентов высокого риска и предоставит полезную информацию для таргетной терапии.